Clinical response to tazarotene
A pilot study supported by Allergan Inc, Irvine, Ca, USA of 10 female volunteers aged between 45 and 65 years with moderately photodamaged skin, used a randomized double-blind within patient comparison to compare the effects of tazarotene 0.1% żelu nakładanego na jedno z fotouszkodzonych przedramion w porównaniu z placebo na przeciwległe ramię raz dziennie przez 12 tygodni (Sefton i wsp. 2000). Mierniki wyników obejmowały zmiany w zakresie rumienia, szorstkości, wiotkości, plamistości, grubości skóry i przeznaskórkowej utraty wody (TEWL). Biopsje skóry pobrano w tygodniu 0 i 12 z obu przedramion. Tazaroten w postaci żelu w porównaniu z żelem zawierającym nośnik spowodował znaczącą (p < 0,05) poprawę gładkości skóry mierzoną zmianami w topografii powierzchni uchwyconymi przez silikonowe repliki pobrane na początku i na końcu 12-tygodniowego okresu badania. Chociaż nie stwierdzono wykrywalnej różnicy w grubości skóry w badaniu ultrasonograficznym, analiza histologiczna wykazała znaczący wzrost grubości naskórka podczas leczenia tazarotenem w porównaniu z lekiem (średni wzrost o 90% i 14%, odpowiednio p = 0,008). TEWL, higroskopijność i zdolność zatrzymywania wody były znacząco zwiększone przez tazaroten w porównaniu z lekiem. Ogólna analiza histologiczna wykazała co najmniej umiarkowaną poprawę u 7 z 9 uczestników wyłącznie po stronie leczonej tazarotenem (1 uczestnik zrezygnował z udziału w badaniu, choć nie podano przyczyny) na podstawie oceny kilku zmian, w tym akantozy (pogrubienie naskórka), hiperplastycznych keratynocytów, korekty atypii keratynocytów i poszerzonych przestrzeni międzykomórkowych z powodu nagromadzenia kwasu hialuronowego. U wszystkich uczestników badania wystąpiły miejscowe działania niepożądane na przedramieniu leczonym tazarotenem, w tym rumień (wszystkie z nich ustąpiły w ciągu 2 tygodni), co prowadziło do trudności w utrzymaniu ślepej próby.
Aby dokładniej zbadać zastosowanie tazarotenu w leczeniu fotouszkodzeń skóry, Kang i wsp. przeprowadzili większe, wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane nośnikiem, równoległe porównanie kremów zawierających 0,01%, 0,025%, 0,05% i 0,1% tazarotenu z kremem emolientowym zawierającym 0,05% tretinoiny oraz kremem zawierającym nośnik, stosowanym raz na dobę przez 24 tygodnie (Kang i wsp. 2001). Badanie finansowane przez firmę Allergan Inc. objęło 349 ochotników w wieku 18 lat lub starszych z umiarkowanymi fotouszkodzeniami twarzy, ocenianymi na podstawie 6-punktowej skali na początku badania przy użyciu wskaźnika fotonumerycznego (0 oznacza brak fotouszkodzeń; 3 – umiarkowane fotouszkodzenia; 5 – bardzo poważne fotouszkodzenia). Zabiegi miejscowe stosowano raz dziennie wieczorem. Trzydzieści siedem uczestniczek nie ukończyło badania, a 11 przerwało je z powodu działań niepożądanych, jednak analizę przeprowadzono zgodnie z intencją leczenia. Mierniki wyników klinicznych obejmowały ogólną ocenę fotouszkodzeń (przy użyciu 6-punktowej skali), globalną odpowiedź na leczenie (w 7-punktowej skali, gdzie 0 oznacza całkowitą odpowiedź, 3 – umiarkowaną odpowiedź, a 6 – pogorszenie stanu) oraz ocenę następujących cech indywidualnych: drobne zmarszczki, hiperpigmentacja plamista, plamy soczewicowate, grube zmarszczki, szorstkość w dotyku, nieregularna depigmentacja, wielkość porów, elastoza, rogowacenie aktyniczne i teleangiektazje. Uczestników badania poproszono również o dokonanie samooceny odpowiedzi na leczenie i stwierdzenie, czy będą nadal stosować badany lek. Cechy histologiczne oceniano w próbkach pobranych od 31 uczestników na linii podstawowej i w tygodniu 24, a repliki profilometrii powierzchni skóry w obszarze kurzych łapek pobrano od 53 uczestników (8 lub 9 na grupę) przed leczeniem i po leczeniu oraz oceniono za pomocą komputerowo wspomaganej analizy obrazu.
W 24. tygodniu odsetek osób ze znaczącą poprawą w zakresie drobnych zmarszczek (co najmniej o 1 stopień lepszych w porównaniu z poziomem wyjściowym) był znacząco wyższy we wszystkich grupach leczonych retinoidami (z wyjątkiem 0,025% tazarotenu, który stał się znaczący w 26. tygodniu po zakończeniu leczenia) w porównaniu z grupą otrzymującą nośnik (p < 0,002). Poprawa plamistej hiperpigmentacji w porównaniu z nośnikiem była znacząca tylko w grupach kremów z 0,05% tretinoiną i 0,1% tazarotenem. Całkowita globalna odpowiedź na leczenie (poprawa o co najmniej 1 stopień w stosunku do stanu wyjściowego) wyniosła 67% w przypadku 0,1% tazarotenu, 52% w przypadku 0,05% tazarotenu, 41% w przypadku 0,01% tazarotenu, 55% w przypadku 0,05% tretinoiny i 22% w przypadku preparatu. Analiza histologiczna po leczeniu wykazała znaczne zwiększenie grubości naskórka w porównaniu z wartością wyjściową we wszystkich grupach retinoidów, chociaż nie było to istotne w porównaniu z lekiem. Wszystkie retinoidy zmniejszyły zawartość melaniny, ale nie spowodowały istotnych zmian w atypii komórkowej, elastyczności skóry lub kolagenu typu 1. Profilometria optyczna replik powierzchni skóry nie przyniosła żadnych znaczących wyników.
Działania niepożądane związane z leczeniem były ogólnie łagodne do umiarkowanych i obejmowały rumień, podrażnienie skóry i łuszczenie. Samoocena wykazała przewagę kremów zawierających 0,1% tazarotenu i 0,05% tretinoiny nad nośnikiem w ocenie odpowiedzi na leczenie.
W kolejnym wieloośrodkowym randomizowanym badaniu skuteczności stosowania raz na dobę 0,1% kremu z tazarotenem na twarz w porównaniu z nośnikiem również potwierdzono korzystne działanie tazarotenu w leczeniu objawów fotouszkodzeń (finansowanie badania ponownie zapewniła firma Allergan Inc) (Phillips i wsp. 2002). Badanie składało się z 24-tygodniowego okresu, w którym uczestnicy byli randomizowani do stosowania 0,1% kremu tazarotenowego lub nośnika, a następnie 28-tygodniowego okresu otwartego, w którym wszyscy uczestnicy otrzymywali tazaroten. Osiemdziesiąt sześć procent z 563 osób włączonych do badania ukończyło obie fazy badania, przy czym 20 z 283 pacjentów leczonych tazarotenem przerwało badanie z powodu działań niepożądanych w fazie podwójnie ślepej próby. Uczestnikami badania były osoby w wieku powyżej 18 lat, o fototypie skóry I, II, III lub IV, z co najmniej łagodnym nasileniem drobnych zmarszczek i hiperpigmentacji plamistej oraz co najmniej umiarkowanym nasileniem jednej z tych zmian. Głównymi miarami wyników były drobne zmarszczki i hiperpigmentacja plamista, a także ogólna ocena fotouszkodzeń, globalna odpowiedź na leczenie i ocena fotouszkodzeń przez pacjenta. Nie stwierdzono, czy analiza była oparta na zamiarze leczenia.
Tak jak w poprzednim badaniu zastosowano 5-punktową skalę do oceny drobnych zmarszczek, hiperpigmentacji plamistej, plam soczewicowatych, elastozy, nieregularnej pigmentacji, szorstkości w dotyku, grubych zmarszczek i teleangiektazji, 6-punktową skalę do oceny ogólnego fotouszkodzenia i 7-punktową skalę globalnej poprawy. Tazaroten powodował istotnie większą częstość występowania poprawy klinicznej (co najmniej o 1 stopień) zarówno w przypadku drobnych zmarszczek (od 8. tygodnia), jak i hiperpigmentacji plamistej (od 2. tygodnia) w porównaniu z lekiem (p < 0,01). Stwierdzono również istotnie większą częstość pacjentów uzyskujących poprawę w zakresie plam soczewicowatych, elastozy, wielkości porów, grubych zmarszczek, ogólnej oceny fotouszkodzeń i globalnej poprawy w grupie tazarotenu. Telangiektazje i rogowacenie słoneczne nie uległy znaczącej poprawie. Ponad 80% pacjentów w grupie tazarotenu uznało, że ich fotouszkodzenia uległy co najmniej pewnej poprawie od 12. tygodnia w porównaniu z mniej niż 45% pacjentów stosujących preparat. W fazie otwartej obserwowano stałą poprawę kliniczną u pacjentów leczonych wcześniej tazarotenem, co sugeruje, że w praktyce klinicznej dłuższe okresy leczenia mogą przynieść lepsze wyniki. Poprawa odnotowana w grupie leczonej nośnikiem mogła wynikać częściowo ze stosowania emolientów, a także z wymogu stosowania przez pacjentów filtrów przeciwsłonecznych i ograniczenia ekspozycji na słońce podczas badania.
Monitorowanie poziomów kwasu tazarotenowego we krwi u 48 pacjentów, którzy otrzymywali tazaroten w obu fazach badania wykazało, że średnie poziomy wynosiły 0,13 ng/ml: nie przekraczając 0,71 ng/ml, i nie zwiększały się wraz z czasem trwania leczenia (poziomy endogennego całkowitego kwasu retinowego w osoczu 6,6 ng/ml). Zgodnie z oczekiwaniami, działania niepożądane były głównie objawami podrażnienia skóry.
W celu dalszego porównania działania tazarotenu i tretinoiny w leczeniu fotouszkodzeń skóry w wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu z grupą równoległą (wspieranym finansowo przez firmę Allergan Inc), oceniano tazaroten 0,1% krem i tretinoinę 0,05% krem emolientowy stosowane raz na dobę przez 24 tygodnie (Lowe i wsp. 2004). Kryteria włączenia do badania i miary wyników były takie same jak w poprzednim badaniu (kryteria włączenia: co najmniej łagodne drobne zmarszczki i plamista hiperpigmentacja oraz co najmniej umiarkowane nasilenie jednej z tych zmian). Uczestników badania poinstruowano również, aby przynajmniej codziennie rano stosowali krem z filtrem przeciwsłonecznym (=SPF 15), a analizę przeprowadzono w oparciu o zasadę intention to treat. Badanie ukończyło sto pięćdziesiąt siedem spośród 173 osób, które wzięły w nim udział: 3 osoby w grupie tazarotenu wycofały się z powodu działań niepożądanych, a 2 osoby w grupie tretinoiny.
Częstość powodzenia leczenia, określona przez 50% lub większą globalną poprawę w punkcie końcowym badania, wynosiła 78% w grupie tazarotenu i 67% w grupie tretinoiny: istotność statystyczną na korzyść tazarotenu osiągnięto tylko w 16 tygodniu. Inne istotne statystycznie różnice uzyskane na korzyść tazarotenu obejmowały poprawę w zakresie hiperpigmentacji plamistej w tygodniach 12 i 16 oraz ogólną ocenę w tygodniu 16, chociaż w tygodniu 24 poprawa w zakresie drobnych zmarszczek była jedyną zmienną, dla której uzyskano istotną statystycznie różnicę (p < 0,01).
Osiemdziesiąt jeden procent uczestników w grupie tazarotenu i 84% w grupie tretynoiny stwierdziło, że będzie nadal stosować lek badany, jeśli zdecydują się kontynuować leczenie fotouszkodzeń po zakończeniu badania. Działania niepożądane były podobne jak w poprzednich badaniach; jedyną istotną różnicą była większa częstość występowania „pieczenia” skóry w grupie tazarotenu w pierwszym tygodniu leczenia.
W 2005 roku opublikowano wyniki kolejnego randomizowanego, podwójnie zaślepionego badania tazarotenu 0,1% kremu stosowanego przez 24 tygodnie w leczeniu fotouszkodzeń twarzy (Kang, Krueger i wsp. 2005). Celem tego badania było potwierdzenie skuteczności i tolerancji tazarotenu. Kryteria włączenia do badania były takie, jak omówiono wcześniej. Pierwszorzędowymi wskaźnikami wyników były ponowne drobne zmarszczki i hiperpigmentacja plamista mierzone w 5-punktowej skali. Klinicznie istotna poprawa została zdefiniowana jako co najmniej 10% różnica między grupami w częstości występowania pacjentów z co najmniej 1-stopniową poprawą w stosunku do poziomu wyjściowego. Drugorzędowe wskaźniki wyników obejmowały plamy soczewicowate, nieregularną depigmentację, elastozę, widoczną wielkość porów, szorstkość w dotyku, gruboziarniste zmarszczki, teleangiektazje, ogólną zintegrowaną ocenę fotouszkodzeń i globalną odpowiedź na leczenie (jak we wcześniejszym badaniu Kang i wsp.).
Zdjęcia wykonane na początku badania zostały wykorzystane do pomocy badaczom w ocenie odpowiedzi na leczenie. Analiza skuteczności klinicznej była oparta na zamiarze leczenia.
Pięćset pięć osób z 568 włączonych do badania ukończyło je: 14 przerwało badanie z powodu zdarzeń niepożądanych. 63% osób leczonych tazarotenem uzyskało poprawę kliniczną w zakresie drobnych zmarszczek w 24. tygodniu w porównaniu z 24% w grupie otrzymującej nośnik (p < 0,001), a 87% vs 43% uzyskało poprawę w zakresie hiperpigmentacji plamistej (p < 0,001). Stwierdzono również istotnie wyższy odsetek pacjentów, u których uzyskano poprawę kliniczną w zakresie plam soczewicowatych, nieregularnej dyspigmentacji, widocznej wielkości porów, elastozy, szorstkości w dotyku i ogólnej zintegrowanej oceny. Nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy grupami w gruboziarnistych zmarszczkach, teleangiektazji lub rogowaceniu aktynowym. W 24. tygodniu 93% osób leczonych tazarotenem uznało, że ich fotouszkodzenia uległy co najmniej pewnej poprawie, w porównaniu z 49% osób leczonych preparatem. Działania niepożądane występowały częściej w grupie stosującej aktywne leczenie i obejmowały pieczenie, łuszczenie i rumień. Autorzy komentują, że zmniejszenie widocznej wielkości porów może odgrywać ważną rolę w ogólnym zadowoleniu pacjentów. Możliwe hipotezy wyjaśniające tę redukcję obejmują indukowaną retinoidami syntezę kolagenu i/lub wpływ komedolityczny.