Bardziej niż jakakolwiek inna grupa hip-hopowa, Run-D.M.C. są odpowiedzialni za brzmienie i styl muzyki. Jako pierwszy hardcore rapowy zespół, trio wyznaczyło brzmienie i styl dla następnej dekady rapu. Z ich wolnymi bitami i wycieczkami do ciężkich metalowych sampli, trio było twardsze i bardziej groźne niż ich poprzednicy Grandmaster Flash i Whodini. W tym procesie otworzyli drzwi zarówno dla upolitycznionego rapu Public Enemy i Boogie Down Productions, jak i hedonistycznych fantazji gangsta z N.W.A. W tym samym czasie Run-D.M.C. pomogli przenieść rap z gatunku zorientowanego na single do gatunku zorientowanego na albumy – byli pierwszymi artystami hip-hopowymi, którzy tworzyli pełnoprawne albumy, a nie tylko kolekcje z dwoma singlami i garścią wypełniaczy. Pod koniec lat 80-tych, Run-D.M.C. zostało wyprzedzone przez grupy, które stworzyło, ale nadal występowało dla oddanych fanów aż do lat 90-tych.
Wszyscy trzej członkowie Run-D.M.C. byli rodowitymi mieszkańcami średniej klasy nowojorskiej dzielnicy Hollis, Queens. Run (urodzony jako Joseph Simmons, 14 listopada 1964) był bratem Russella Simmonsa, który założył hip-hopową firmę zarządzającą Rush Productions na początku lat 80-tych; w połowie lat 80-tych Russell założył pionierską wytwórnię płytową Def Jam z Rickiem Rubinem. Russell zachęcał swojego brata Joey’a i jego przyjaciela Darryla McDanielsa (ur. 31 maja 1964 r.) do założenia rapowego duetu. Para przyjaciół tak właśnie zrobiła, przyjmując nazwy odpowiednio Run i D.M.C.. Po ukończeniu szkoły średniej w 1982 r., para zaciągnęła swojego przyjaciela Jasona Mizella (ur. 21 stycznia 1965 r.) do scratchowania gramofonów; Mizell przyjął nazwę sceniczną Jam Master Jay.
Do czasu wydania swojego drugiego albumu, King of Rock z 1985 roku, Run-D.M.C. stali się najbardziej popularnymi i wpływowymi raperami w Ameryce, rodząc już wielu naśladowców. Jak sugeruje tytuł King of Rock, grupa przełamywała bariery między rock’n’rollem a rapem, rapując przy ciężkich metalowych nagraniach i gęstych, gęstych pętlach perkusyjnych. Oprócz wydania albumu King of Rock i zdobycia hitów R&B „King of Rock,” „You Talk Too Much,” i „Can You Rock It Like This” w 1985 roku, grupa wystąpiła również w filmie rapowym Krush Groove, w którym wystąpili również Kurtis Blow, Beastie Boys i Fat Boys.
Fuzja rocka i rapu w wykonaniu Run-D.M.C. przebiła się do głównego nurtu wraz z ich trzecim albumem, „Raising Hell” z 1986 roku. Album został poprzedzony Top Ten R&B singlem „My Adidas,” który ustawił scenę dla największego hitu grupy, coveru Aerosmith „Walk This Way.” Nagrany z Stevenem Tylerem i Joe Perrym z Aerosmith, „Walk This Way” był pierwszym hip-hopowym nagraniem, które spodobało się zarówno rockmanom, jak i raperom, o czym świadczy jego szczytowa pozycja numer cztery na listach przebojów pop. W następstwie sukcesu „Walk This Way”, Raising Hell stał się pierwszym rapowym albumem, który osiągnął numer jeden na liście przebojów R&B, znalazł się w pierwszej dziesiątce popowych list przebojów i pokrył się platyną, a Run-D.M.C. byli pierwszym rapowym aktem, który otrzymał audycję w MTV – byli pierwszymi raperami, którzy przeszli do popowego mainstreamu. Raising Hell wydał również przebojowe single „You Be Illin'” i „It’s Tricky”.
Run-D.M.C. spędzili większość 1987 roku na nagrywaniu Tougher Than Leather, ich następcy Raising Hell. Tougher Than Leather towarzyszył film o tym samym tytule. Film, z udziałem Run-D.M.C., był czułą parodią filmów blaxploitation z lat 70-tych. Chociaż Run-D.M.C. byli u szczytu popularności, kiedy nagrywali i kręcili Tougher Than Leather, do czasu wydania projektu świat rapu się zmienił. Większość hip-hopowej publiczności chciała słuchać hardcorowych raperów politycznych, takich jak Public Enemy, a nie takich artystów jak Run-D.M.C. W konsekwencji film został zbombardowany, a album pokrył się jedynie platyną, nie wydając żadnych znaczących hitów.
Dwa lata po Tougher Than Leather, Run-D.M.C. powrócili z Back From Hell, który stał się ich pierwszym albumem, który nie pokrył się platyną. Po jego wydaniu, zarówno Run jak i D.M.C. mieli problemy osobiste, ponieważ McDaniels cierpiał na alkoholizm, a Simmons został oskarżony o gwałt. Po tym, jak McDaniels wytrzeźwiał, a zarzuty wobec Simmonsa zostały oddalone, obaj raperzy stali się gorliwymi chrześcijanami, a swoje religijne nawrócenie przedstawili na albumie „Down With the King” z 1993 roku. Zawierający gościnne występy i pomoc w produkcji od tak różnych artystów jak Public Enemy, EPMD, Naughty by Nature, A Tribe Called Quest, Neneh Cherry, Pete Rock i KRS-One, „Down With the King” stał się potrzebnym powrotem Run-D.M.C.. Tytułowy utwór stał się hitem Top Ten R&B, a album pokrył się złotem, osiągając 21. pozycję. Chociaż nie byli już innowatorami hip-hopu, sukces Down With the King udowodnił, że Run-D.M.C. nadal byli szanowanymi pionierami.
Po długiej przerwie studyjnej, trio powróciło na początku 2000 roku z albumem Crown Royal. Album nie przyczynił się zbytnio do poprawy ich słabnącej sprzedaży płyt, ale kolejne wysiłki promocyjne sprawiły, że dołączyli do Aerosmith i Kid Rocka, aby wystąpić w MTV. W 2002 roku, wydanie dwóch albumów z największymi przebojami skłoniło ich do wspólnej trasy z Aerosmith, podczas której przemierzali Stany Zjednoczone, zawsze wykonując „Walk This Way” jako przerywnik między setami. Niestety, zaledwie kilka tygodni po zakończeniu trasy, Jam Master Jay został bezsensownie zamordowany podczas sesji studyjnej w Queens. Mając zaledwie 37 lat, wiadomość o jego śmierci szybko się rozeszła, a luminarze hip-hopu tacy jak Big Daddy Kane i Funkmaster Flex poświęcili czas, by oddać mu hołd w nowojorskich stacjach radiowych. Prawdopodobnie najbardziej widoczny DJ w historii hip-hopu, jego śmierć była prawdziwym końcem ery i niestety utrwaliła cykl przemocy, który nawiedzał ten gatunek od końca lat 80-tych.