Harvard University i Deerfield Management ogłosił dziś wybór pierwszego projektu do finansowania w ramach Lab1636 R&D sojuszu, który ma na celu przyspieszenie obiecujących innowacji z laboratoriów na całym Uniwersytecie w kierunku rozwoju klinicznego nowych terapii. Projekt pochodzi z laboratorium Davida Ginty’ego, profesora neurobiologii Edwarda R. i Anne G. Lefler w Instytucie Blavatnik w Harvard Medical School (HMS) oraz badacza Howard Hughes Medical Institute. Lauren Orefice jest byłą badaczką podoktorancką w laboratorium Ginty’ego, a obecnie asystentką profesora genetyki w HMS i Massachusetts General Hospital. W sesji pytań i odpowiedzi, Ginty i Orefice omówić swoje ostatnie postępy w kierunku identyfikacji możliwych metod leczenia nadwrażliwości na dotyk, który często występuje u osób z zaburzeniami ze spektrum autyzmu (ASD), a ich nadzieja na dalsze innowacje w neuroscience.
Q&A
David Ginty i Lauren Orefice
OTD: Jak ludzie doświadczają nadwrażliwości na dotyk?
GINTY: Cóż, prawda jest taka, że tak naprawdę nie wiemy, jak oni tego doświadczają. Wiemy, że w pewnych zaburzeniach, włączając autyzm, lekki dotyk może być wysoce awersyjny. W rzeczywistości istnieje kilka przykładów zaburzeń, w których obserwujemy nadreaktywność na dotyk; osoba będzie reagować nienormalnie na to, co ty i ja uznalibyśmy za nieszkodliwe bodźce dotykowe. Dla dużej liczby osób z autyzmem, lekki dotyk może być awersyjny, a normalny, rozwojowy, pielęgnacyjny dotyk może być również awersyjny. Odnosimy się do tego zjawiska używając terminów takich jak „unikanie dotyku” i „defensywność dotykowa”.”
OREFLEKSJA: Osoby z ASD często opisują, że pewne rodzaje ubrań mogą być swędzące lub trudne do noszenia. Nawet strzyżenie włosów może być dla nich naprawdę trudne i są pewni fryzjerzy lub fryzjerki, do których będą chodzić. Rzeczy takie jak niesprzyjająca pogoda, ulewny deszcz, mogą być naprawdę przytłaczające lub przerażające dla niektórych ludzi. Dla większości z nas, nie jesteśmy zazwyczaj świadomi faktu, że siedzimy na krześle, mamy na sobie sweter, a klimatyzacja jest włączona, etcetera. Ale dla niektórych osób z autyzmem, niektóre z tych dotykowych aspektów ich środowiska czują się bardziej obecne, lub bardziej głębokie, jak gdyby głośność była podkręcona.
GINTY: Co ciekawe, nie tylko widzimy tę wrażliwość dotykową w ASD. W innych zaburzeniach, takich jak ból neuropatyczny, który może być spowodowany przez chemioterapię, cukrzycę lub uszkodzenia wpływające na układ somatosensoryczny, lekki dotyk może być również awersyjny. Może być bolesny.
OTD: W przypadku ludzi, którzy się z tym rodzą, jak to się rozwija na dłuższą metę?
OREFICE: Jest to, jak sądzę, naprawdę ważny aspekt tego, co David i ja robimy w naszych laboratoriach i o co wciąż pytamy. Próbujemy zrozumieć, w jaki sposób nieprawidłowy zmysł dotyku wpływa na mózg i ostatecznie na złożone zachowania społeczne.
GINTY: Sądzimy, że dotyk jest pierwszym zmysłem, który się rozwija. Pierwsza wymiana społeczna między dzieckiem a jego rodzicami odbywa się poprzez zmysł dotyku. Można powiedzieć, że dotyk jest miejscem, gdzie zaczyna się rozwój społeczny. Fascynujące jest to, że wiele badań na ludziach, naczelnych i innych zwierzętach sugeruje, że normalny dotyk jest wymagany dla rozwoju normalnych procesów poznawczych.
W naszych własnych badaniach na myszach odkryliśmy, że jeśli zmiana genetyczna, która powoduje nadreaktywność dotykową, jest wprowadzona rozwojowo w obwodowym układzie nerwowym, zwierzęta wykazują również zmiany behawioralne – dość głębokie zachowania lękowe, na przykład, i niektóre nietypowe zachowania w interakcjach społecznych. Z drugiej strony, jeśli te same zmiany genetyczne zostaną wprowadzone u młodych, dorosłych myszy, zwierzęta nadal wykazują nadreaktywność dotykową, ale nie wykazują zachowań lękowych. Tak więc istnieje głęboki związek pomiędzy rozwojem dotyku i reaktywności dotykowej a nabywaniem normalnych zachowań.
OTD: Tak więc nadzieja i hipoteza jest przypuszczalnie taka, że jeśli można zająć się tym, co dzieje się w nerwach obwodowych w odpowiednim momencie rozwoju, można być w stanie zapobiec pojawieniu się tego rodzaju rzeczy w przyszłości.
OREFICE: Dokładnie. Uważamy, że istnieje krytyczna potrzeba normalnego dotykowego wejścia we wczesnym okresie rozwoju. Chcielibyśmy być w stanie zidentyfikować to krytyczne okno, aby leczyć nadreaktywność dotykową u małych dzieci.
GINTY: Uważamy, że nawet w dorosłym życiu zapobieganie nadreaktywności dotykowej, a tym samym unikaniu dotyku i defensywności, byłoby bardzo korzystne. Ale stawiamy hipotezę, że jeśli moglibyśmy traktować go rozwojowo, to może mieć również długoterminowe konsekwencje poprawy niepokoju i być może nawet społeczne-interakcji zachowań później w życiu.
OTD: Jak sądzicie, czy leczenie zmniejszające nadreaktywność dotykową byłoby podejmowane przez całe życie, czy w krytycznych okresach rozwoju?
GINTY: Nie wiemy. Długoterminowe leczenie rozpoczynające się we wczesnym stadium jest dobrą rzeczą dla zwierzęcych modeli ASD. Tak więc, na podstawie naszych badań na myszach, możemy spekulować, że największe korzyści przyniosłoby leczenie nadreaktywności dotykowej w dłuższym okresie czasu. Ale to naprawdę nie jest przesądzone, ponieważ nie przeprowadzono jeszcze badań na ludziach.
OREFICE: Jeśli już spekulujemy, możemy sobie wyobrazić, że oprócz rozwojowej poprawy zmysłu dotyku, przyszłe leczenie mogłoby również poprawić ostre objawy u osób, które są poza tym krytycznym okresem. Zakładając, że dana osoba wie, że będzie zaangażowana w szczególnie stresującą sytuację, taką jak przyjęcie koktajlowe, być może moglibyśmy nieco stłumić te zewnętrzne bodźce dla domeny dotykowej. Ale mamy przed sobą długą drogę.
OTD: Jako badacz, skąd wiesz, kiedy jest czas, aby zaangażować się z partnerem korporacyjnym?
GINTY: Dla mnie jest to dość łatwe. Moje laboratorium, moi postdocy i doktoranci są zainteresowani zrozumieniem podstawowej biologii i rozwijaniem nowych pomysłów lub zasad, które wyłaniają się z tej pracy, ujawniając nowe możliwości. Opracowywanie leków i wszystko, co się z tym wiąże, nie jest naszym celem, ani naszą mocną stroną. Medchem do identyfikacji wariantów chemicznych i kandydatów na leki, testowanie ich aktywności, analiza farmakodystrybucji, farmakodynamika, definiowanie optymalnych sposobów dostarczania i pomiary bezpieczeństwa są pracochłonne i kosztowne. Te naprawdę wyspecjalizowane szczegóły rozwoju i optymalizacji leków są najlepiej adresowane, przynajmniej w naszym przypadku, przez dedykowaną firmę, która robi to dla życia.
To jest pierwszy raz, kiedy moje laboratorium było w stanie przenieść coś tak daleko, co jest tak obiecujące. I trzeba było bardzo utalentowanej postdoc w laboratorium – Lauren – aby to się stało. Teraz nadszedł idealny czas, abyśmy przenieśli tę pracę poza nasze laboratoria, podstawową biologię i sferę odkryć, i skierowali ją w stronę klinicznej użyteczności z Lab1636.
OTD: Co jeszcze musi się wydarzyć, aby spostrzeżenia twojego laboratorium przyniosły korzyści pacjentom?
GINTY: Cóż, jest wiele miejsca pomiędzy identyfikacją mechanizmu patofizjologicznego w modelu mysim a zrozumieniem, czy jest on istotny u ludzi. Przedstawia to silny argument za współpracą pomiędzy klinicystami i naukowcami podstawowymi.
Jeśli ta praca ma być przetłumaczona i mamy zamiar iść w kierunku prób klinicznych, musimy mieć wiarygodne pomiary u ludzi, szczególnie u małych dzieci, więc to jest kolejny element, który mamy nadzieję osiągnąć z naszymi klinicznymi współpracownikami.
OREFICE: Nie zakładamy, że każda osoba z autyzmem ma głęboką nadreaktywność na dotyk. Więc częścią tego, co robimy teraz z naszymi współpracownikami z Beth Israel i Boston Children’s Hospital jest próba znalezienia ilościowej, obiektywnej metryki nadreaktywności somatosensorycznej. Jeśli uda nam się to zrobić u dorosłych, a także we wcześniejszym wieku, pomoże nam to zidentyfikować, którzy pacjenci wykazują nadreaktywność dotykową i dlatego mogą skorzystać z tego typu leczenia.
OTD: Jak doszło do nawiązania współpracy z Laboratorium1636 w Deerfield?
Powiązane
Deerfield przeznacza 100 mln USD na stworzenie sojuszu z Harvardem
R&D sojusz umożliwi „obiecującym innowacjom wykraczać poza ich laboratoryjne korzenie”
Harvard uruchomi centrum badań nad autyzmem
Utworzony dzięki 20 mln USD darowiźnie od K. Lisa Yang i Hock E. Tan, inicjatywa ma na celu odkrycie podstawowej biologii autyzmu i powiązanych zaburzeń
GINTY: Biuro Rozwoju Technologii na Harvardzie jest znakomite. Ta grupa była kluczowa dla posunięcia naszego projektu naprzód, ponieważ to oni posiadają wiedzę na temat tego, kto byłby zainteresowany tłumaczeniem pracy. Rozumieli, co należy zrobić, aby przedstawić przekonujące argumenty i kto w przemyśle byłby zainteresowany tą pracą i miałby możliwości, aby przenieść ją na większą skalę. Byli niesamowici, jeśli chodzi o nawiązywanie kontaktów i przekazywanie wiadomości o naszych odkryciach. Więc na wiele sposobów, biuro rozwoju technologii naprawdę – to świeci tutaj, powiedziałbym.
OTD: Z twojej perspektywy, jak wyglądała trajektoria, od odkrycia do tłumaczenia?
GINTY: Powodem, dla którego byliśmy w stanie doprowadzić naszą pracę do tego punktu jest to, że rozwinęliśmy duże możliwości w zakresie genetyki, elektrofizjologii i wykorzystania myszy jako systemu modelowego, co pozwoliło nam zapytać o miejsce dysfunkcji odpowiedzialne za nadreaktywność na dotyk w modelach ASD: Czy jest to zaburzenie rdzenia kręgowego? Czy jest to zaburzenie obwodowego układu nerwowego? Czy dysfunkcja w mózgu odpowiada za nadreaktywność na dotyk? Które komórki nerwowe lub neurony są dotknięte tym zaburzeniem i dlaczego? Jesteśmy wyjątkowo przygotowani do zadawania tego typu pytań. I to jest coś, do czego zmierzamy od 20 lat.
Około trzy lata temu praca Lauren i jej kolegów z laboratorium wyjaśniła, że mogą istnieć sposoby ukierunkowania obwodowego układu nerwowego w celu odwrócenia nadreaktywności na dotyk w ASD. Ze względu na tę nową możliwość terapeutyczną, Akcelerator Biomedyczny Blavatnik oraz mechanizmy finansowania Q-FASTR stały się bardzo atrakcyjne. Dzięki tej pracy pojawiła się realna możliwość przełożenia jej na zastosowania praktyczne, co nas bardzo ucieszyło. I ponownie, byliśmy w stanie zapytać o potencjalną przekładalność wyników. Wsparcie finansowe z Blavatnik Accelerator i Q-FASTR, a także grant z Fundacji Simonsa, były kluczowe dla pomocy w zdefiniowaniu farmakologicznego podejścia proof-of-principle, mającego na celu leczenie nadreaktywności na dotyk. Fundusze te pozwoliły projektowi przejść do punktu, w którym stało się to przekonujące dla firmy zewnętrznej, aby zainwestować dodatkowe zasoby i możliwości potrzebne do kontynuowania pracy.
OTD: Jakie są Twoje nadzieje, zarówno dla tego projektu, jak i szerzej?
GINTY: Cóż, to proste. Byłoby spełnieniem marzeń, gdybyśmy mogli pomóc poprawić jakość życia osób z autyzmem, a także ich opiekunów.
OREFICE: Trudno jest, kiedy jest się podstawowym naukowcem, wiedzieć, kiedy znalazło się coś, co może być rzeczywiście korzystne dla ludzkiego zdrowia. Ale kiedy zdajesz sobie sprawę, że możesz być w stanie pomóc ludziom i poprawić sposób, w jaki doświadczają świata, jest to bardzo satysfakcjonujące. To motywuje mnie do kontynuowania badań podstawowych. Tak więc, gdy nasz projekt przeniesie się do Lab1636, moje laboratorium i laboratorium Davida będą nadal zadawać więcej podstawowych pytań biologicznych, aby zrozumieć mechanizmy, dzięki którym występuje nadreaktywność dotykowa.
GINTY: Istnieją również miliony ludzi z przewlekłym bólem, z ograniczonymi możliwościami leczenia. Nasze uzależnienie od opioidów jest bardzo problematyczne z oczywistych powodów. Idąc naprzód, moje laboratorium zajmuje się dogłębnym zrozumieniem biologii molekularnej wszystkich podtypów neuronów czuciowych. Jestem optymistą, że w ciągu najbliższych kilku lat, oprócz strategii zmniejszania nadreaktywności dotykowej, odkryte zostaną nowe cele lekowe na neuronach obwodowych, które pozwolą nam wymyślić nowe sposoby leczenia bólu przewlekłego. Być może, z czasem, to podejście pomoże nam odejść od klinicznej zależności od agonistów opioidów mu.
OTD: Czy Twoja perspektywa jest inna teraz, kiedy przeszedłeś przez ten rodzaj doświadczenia translacyjnego? David, słyszę, jak mówisz o znajdowaniu nowych celów, które można leczyć – czy jest to coś, o czym myślałbyś w ten sam sposób pięć lat temu?
GINTY: Dla mnie, tak, myślę, że tak by było. Ale teraz różnica polega na tym, że technologia rozwinęła się do tego stopnia, zwłaszcza z głębokim sekwencjonowaniem, że nowe potencjalne cele leków są dla nas jasne. Moje doświadczenie z tym projektem sprawia, że jestem podekscytowany możliwością wykorzystania naszej wiedzy na temat biologii obwodowego układu nerwowego i celów lekowych w samych neuronach czuciowych do zdefiniowania nowych metod terapeutycznych. To jest dla mnie fascynujące. Myślę, że w ciągu najbliższych pięciu do siedmiu lat będzie dużo miejsca na dodatkową współpracę w zakresie równoległych lub uzupełniających się podejść, nie tylko w leczeniu zaburzeń związanych z nadreaktywnością na lekki dotyk, ale także w zakresie odczuwania bólu.
OREFICE: To zmieniło moją perspektywę na wiele sposobów. Kiedy zaczynaliśmy te projekty na myszach około pięć lat temu, nie mieliśmy pojęcia, co znajdziemy. Byliśmy bardzo zaskoczeni i zachęceni odkryciami, solidnymi obserwacjami, które poczyniliśmy.
Najbardziej nauczyło mnie to, aby podążać za nauką, słuchać danych i otaczać się naprawdę inteligentnymi, zdolnymi ludźmi, w tym ludźmi z Biura Rozwoju Technologii, którzy mogą spojrzeć na twoje badania z innej perspektywy niż normalnie. To może przekształcić wszystko, co robisz i podnieść twoją pracę na zupełnie nową arenę.
Jest coś naprawdę wyjątkowego w byciu na Harvardzie dla tego typu pracy. Będąc tutaj, we właściwym środowisku i ze wspaniałymi współpracownikami, byliśmy w stanie znaleźć naprawdę interesującą biologię, która, mamy nadzieję, ostatecznie pomoże ludziom.