US Pharm. 2012;37(9):29-32.
Migraine, um distúrbio de dor de cabeça, ocorre em até 15% da população total dos EUA.1 Na infância, as taxas de enxaqueca são semelhantes entre meninos e meninas. A prevalência de enxaqueca em mulheres em idade reprodutiva nos EUA é mais do dobro da dos homens na mesma faixa etária. Em ambos os sexos, a taxa de enxaqueca diminui rapidamente após os 65 anos de idade.1
As mudanças hormonais desde a menarca até a idade adulta afetam a intensidade e o momento das crises de enxaqueca nas mulheres. Adolescentes e mulheres descrevem as crises de enxaqueca associadas à menstruação como mais graves, prolongadas e difíceis de tratar do que as enxaquecas que ocorrem noutras alturas.2,3 Até 60% das enxaquecas femininas sofrem de enxaqueca no momento da menstruação (ou seja, enxaqueca menstrual).4 A enxaqueca menstrual pura (sem aura e ocorrendo 2 dias antes e até 3 dias depois do início da hemorragia) ocorre em apenas 10% a 15% das enxaquecas. Na enxaqueca menstrual, a dor de cabeça ocorre comoutaura perimenstrual e com ou sem aura em outros momentos do ciclo.5-7 Mais da metade dos pacientes com enxaqueca menstrual tem ataques em outros momentos do mês.5
O diagnóstico da enxaqueca menstrual é feito se os ataques ocorrem perimenstrualmente em dois dos três ciclos mensais.3,5A enxaqueca menstrual começa mais frequentemente na menarca, é frequentemente isalevada durante o segundo e terceiro trimestres da gravidez e diminui um ano após a menopausa.1
Patofisiologia
Nenhum mecanismo definitivo de enxaqueca foi elucidado. A enxaqueca é baseada em um mecanismo neurovascular onde o sistema nervoso simpático causa alterações na perfusão cerebral.8 Avidez está crescendo e a enxaqueca menstrual é influenciada por alterações no meio hormonal da mulher durante todo o seu ciclo de vida.9
Existem várias formas pelas quais o sistema nervoso central pode ser afetado por hormônios ovarianos. Os receptores de estrogênio e progesterona sãoexpressos nas regiões corticais e subcorticais do cérebro. As enxaquecas podem ser potencialmente desencadeadas pelos sistemas neurotransmissores serontonérgicos eopiatérticos, que são mostrados – pelo menos nos modelos animalmológicos – para serem modulados pelos hormônios ovarianos.2,3
De acordo com a teoria da retirada de estrogênio, um declínio nas concentrações de estrogênio – como ocorre durante a fase luteal tardia do ciclo menstrual – correlaciona com a diminuição da produção de serotonina e aumento da eliminação de estrogênio. Isto pode levar à vasodilatação da cranialvasculatura e a uma sensibilização dos nervos trigeminais, o que poderia desencadear enxaqueca em algumas mulheres.8,9 A manutenção dos níveis séricos de estrogênio na faixa de 45 a 75 pg/mL parece reduzir a freqüência e a intensidade da enxaqueca.9Prostaglandinas liberadas durante o slough endometrial também podem estar envolvidas no aumento da ocorrência de enxaqueca nas fases luteal tardia e precoce do ciclo menstrual.6
A gravidez desencadeia um aumento nos níveis plasmáticos de estrogênio e progesterona. Em muitas mulheres, as enxaquecas são aliviadas durante a gravidez, sendo que o maior alívio ocorre em mulheres com problemas menstruais relacionados à digressão. A frequência das enxaquecas diminui ao longo da gravidez, sendo o alívio mais acentuado no terceiro trimestre.8 As mulheres que sofrem de enxaquecas com aura, os ataques podem apresentar-se pela primeira vez, permanecer na mesma, ou piorar durante a gravidez. Durante o período pós-parto, as mulheres cujas enxaquecas foram aliviadas durante a gravidez podem sentir um alívio contínuo durante a amamentação. Esta protecção pode ser atribuída ao aumento da oxitocina e vasopressina ou à supressão do estrogénio e progesterona.8
As alterações hormonais que ocorrem durante a perimenopausa e a menopausa podem agravar a enxaqueca relacionada com a menstruação. As mulheres experimentam um aumento da prevalência de inmigraina durante esta fase da vida. Durante a perimenopausa, os níveis de estrogénio são variáveis e muitas vezes mais elevados do que os das mulheres que fazem regularmente a enxaqueca. Além disso, o número de receptores de estrogénio pode aumentar. Cerca de um ano após a menopausa espontânea ter sido estabelecida, as enxaquecas são menos frequentes e podem desaparecer. Pensa-se que esta redução está relacionada com o nível bastante baixo e estável de estrogénio.8 A enxaqueca hormonal que ocorre após a menopausa está frequentemente associada à terapia de reposição hormonal.2
Tratamento e Prevenção
O tratamento da enxaqueca menstrual pode ser um desafio e pode ser específico para o paciente devido ao aumento dos sintomas prolongados e à resistência à terapia.8 O objectivo do tratamento e prevenção deve ser uma redução da carga da enxaqueca.3 A princípio, o paciente deve manter um diário de enxaquecas durante 3 meses para ajudar a determinar o padrão da enxaqueca (relacionado com a menstruação ou puramente menstrual).2 Os estímulos da enxaqueca menstrual podem ser diferentes dos que se produzem noutras alturas. A maioria das mulheres beneficiará de descobrir e evitar os desencadeadores da enxaqueca, mantendo uma boa hidratação e fazendo exercício regular e sono suficiente.3
As terapias farmacológicas agudas para as crises de enxaqueca menstrual são as mesmas que para as enxaquecas em geral.10 Analgésicos, ergots e triptanos (TABELA 1) têm sido utilizados como terapia abortiva na enxaqueca menstrual.11 Todos são eficazes; no entanto, a escolha do fármaco e as doses eficazes são específicas para cada paciente, com diferentes percentagens de resposta. Os triptanos têm os melhores resultados em geral. A combinação de um triptano com um medicamento anti-inflamatório não-esteróide (AINE) também é benéfica.12 Pode ser necessário adicionar terapias de sintináusea para aumentar a eficácia da terapia. A enxaqueca menstrual pode ter um regime diferente do ataque em outros momentos do ciclo.2,3
Profilaxia: A profilaxia deve reduzir a frequência, duração e intensidade das enxaquecas de qualquer fonte e reduzir a necessidade de terapia abortiva.2 A profilaxia de curto prazo pode beneficiar mulheres que têm um padrão definido de enxaqueca associado à menstruação regular. Terapias intermitentes reduzem a exposição à medicação e os potenciais efeitos adversos esperados com a continuação do uso. O uso pré-menstrual de naproxen 500 mg duas vezes ao dia, retirando duas vezes ao dia, estendendo-se até o 3º dia de menstruação, tem boa tolerância e eficácia. Mulheres com náuseas têm sido mais propensas a descontinuar este regime.2 Ácido mefenâmico 500 mg três vezes ao dia também tem se mostrado eficaz.3
Triptanos: Os triptanos têm sido usados como terapia de enxaqueca menstrual de curta duração. São administrados em 5 dias: 2 dias antes da menstruação e 3 dias após a menstruação. Os efectoregimens são sumatriptan 25 mg três vezes ao dia, naratriptan 1 mg duas vezes ao dia, frovatriptan 2,5 mg duas vezes ao dia e zolmitriptan 2,5 mg duas ou três vezes ao dia.3,10,13 Estes agentes actualmente não são indicados para prevenir a enxaqueca menstrual pura. O frovatriptano, que é eficaz na prevenção a curto prazo da enxaqueca menstrual, pode ter uma vantagem farmacocinética para a profilaxia da enxaqueca menstrual devido à sua meia-vida prolongada.13 O naratriptano tem demonstrado um aumento das dores de cabeça pós-tratamento em relação ao zolmitriptano ou ao frovatriptano.10 O sumatriptano tem sido eficaz em estudos com rótulo aberto, mas não em estudos randomizados e controlados.10 Devido ao aumento dos custos associados aos triptanos versus analgésicos, os triptanos não devem ser usados como profilaxia de primeira linha. O uso diário de triptanos no período perimenstrual reduz a frequência e a gravidade da dor de cabeça, mas muitas vezes requer o uso de doses agudas para a dor de cabeça que se manifesta, e a dose máxima ainda se aplica. Pacientes com ataques prolongados e intratáveis que não são aliviados pela terapia aguda recebem o maior benefício destes agentes.10
Suplementos: A suplementação com magnésio tem demonstrado reduzir os sintomas da enxaqueca em mulheres com síndrome pré-menstrual.2 Os níveis de magnésio no cérebro são baixos durante as crises de enxaqueca, e os níveis de magnésio ionizado reduzidos têm sido propostos como um desencadeador da enxaqueca.14 Os suplementos de magnésio (360 mg de magnésio elementar diariamente) tomados durante os últimos 15 dias do ciclo menstrual têm evitado ataques em algumas enxaquecas. O uso de sintomas gastrointestinais é limitado em algumas pacientes.9
Vitamina E, que tem efeitos antiprostaglandina, tem eficácia limitada em mulheres com enxaqueca refratária. Nos casos em que a vitamina E teve efeito anefeito, os pacientes evidenciaram reduções na gravidade da dor, incapacidade funcional e doses de AINE ao tomar vitamina E 400 UI diariamente durante 5 dias perimenstralmente.15
Terapia de estrogênio: Como a enxaqueca menstrual foi ligada à retirada de estrogênio, a suplementação com estrogênio durante a fase tardia foi avaliada quanto ao potencial de alívio.16 Tabagismo, distúrbios tromboembólicos e tumores dependentes de estrogênio são contra-indicações à terapia com estrogênio.17 A profilaxia hormonal tem efeitos variáveis na enxaqueca e, antes de se iniciar a terapia com estrogênio, o paciente deve ser aconselhado sobre a possibilidade de piorar as crises de enxaqueca.3 A paciente deve manter um diário de sintomas durante pelo menos 2 meses antes e depois de iniciar o estrogénio.
Os contraceptivos orais de baixa dose (OCs) podem ser experimentados em mulheres com enxaqueca menstrual que tenham outras indicações médicas para o tratamento hormonal contínuo. O candidato não deve ter um histórico de agravamento dos sintomas com terapia de estrogênio ou outras contra-indicações. O uso de um pacote de 91 dias (ou o equivalente) que tenha poucos dias de folga do estrogênio poderia ser seguido, reduzindo teoricamente as crises de enxaqueca durante esses meses.16
Existiu algum sucesso no uso do estrogênio como terapia intermitente na fase luteal tardia para aliviar a enxaqueca menstrual. O estradiol percutâneo aplicado como um adesivo de gel de 1,5 mg na parte superior da coxa ou no braço durante 6 dias para antecipar a hemorragia menstrual até o segundo dia reduziu o número de dias de enxaqueca. A retirada da enxaqueca durante os 5 dias seguintes ao final da terapia foi uma fonte de preocupação para os pacientes, embora o número total de dias de dor de cabeça tenha sido reduzido.7 A suplementação com um adesivo de 0,1-mg de estradiol durante o intervalo livre de hormônios de OCs hormonais combinados tem algum benefício em aliviar as enxaquecas de retirada.2 O uso combinado de OC em mulheres com enxaqueca comoutaura é desencorajado no relatório do CDC de 2010, especialmente em mulheres com mais de 35 anos de idade e que fumam, têm hipertensão, ou são obesas.18
Nenhum estudo randomizado em larga escala estabeleceu um risco aumentado de AVC em mulheres com menos de 35 anos de idade que têm enxaqueca sem aura e não têm outros fatores de risco.17,18 Os sintomas devem diminuir após alguns meses de uso de OC em pacientes que experimentam agravamento da dor de cabeça. Caso contrário, o OC ou outras terapias contendo estrogênio devem ser interrompidas e métodos alternativosecontraceptivos devem ser considerados.16
MacClellan e colegas estudaram quase 1.000 sujeitos do sexo feminino de 15 a 49 anos de idade, dos quais um terço tinha sofrido um acidente vascular cerebral. O risco de AVC estava aumentado em indivíduos com enxaqueca com aura, mas sem outros fatores de risco. No grupo com enxaqueca com aura, fumar aumentou o risco. Fumar mais o uso de CO aumentou o risco mais do que três vezes no grupo só de fumantes. Os indivíduos com enxaqueca sem aura não tiveram o mesmo risco aumentado de AVC.19
Profilaxia a longo prazo: A profilaxia a longo prazo deve ser instituída em mulheres com três ou mais dores de cabeça debilitantes mensais que não tenham alcançado alívio com regimes agudos.3 Regimes profiláticos padrão podem ser experimentados, incluindo anticonvulsivos, beta-bloqueadores, bloqueadores de canal de cálcio e antidepressivos. Os aumentos das doses durante o período perimenstrual podem ser benéficos.3 A suplementação hormonal a longo prazo também tem sido estudada. Os estradiolimplantes em doses que suprimem as flutuações do estrogénio sérico podem melhorar a enxaqueca menstrual.16 Vários estudos têm examinado o uso de tamoxifeno e de agonistas hormonais libertadores de gonadotropina que torcem a enxaqueca. Resultados variáveis, efeitos adversos e tolerância limitam o uso destes agentes.2,16
Perimenopausa: A enxaqueca pode agravar-se durante o período perimenopausal, que pode durar bem mais de 5 anos. Um regime OC ou estrogênio suplementar pode ser usado.16 Níveis erráticos de estrogênio endógeno durante esse tempo podem aumentar a incerteza da dosagem exógena.3 A terapia de reposição hormonal (TSH) pode ter efeitos variados dependendo da via de administração, tipo de estrogênio e administração cíclica versus contínua. As preparações transdérmicas podem ser menos prováveis de exacerbar a enxaqueca, mas isto não tem sido demonstrado de forma consistente.2,16 A suplementação com progesterona pode ser eficaz no tratamento da enxaqueca menstrual através da supressão da menstruação.7 Em geral, a dosagem de progesterona não parece alterar a frequência, duração ou severidade da enxaqueca.16Uma vez estabelecida a menopausa e estabelecido o meio hormonal, a enxaqueca diminui de frequência e muitas mulheres deixam de ter ataques.3
Papel do farmacêutico
O farmacêutico pode ajudar o paciente a determinar os estímulos, os sintomas e a estimulação da enxaqueca. Ajudando a determinar o tratamento mais apropriado e importante. O farmacêutico também pode aconselhar o paciente e monitorar os eventos adversos e a eficácia da medicação. Ver tabela 2 para uma lista de verificação.20
Conclusão
Migraine in women often is associated with hormonal changes through the life cycle, from menarche to postmenopause. As alterações hormonais, sejam endógenas ou exógenas, podem ser imprevisíveis. Muitas mulheres têm enxaquecas mais graves e debilitantes durante a menstruação, em outros momentos. A enxaqueca menstrual pode ser tratada com terapias agudas, profilaxia intermitente, ou profilaxia a longo prazo. Triptans pode ser utilizado para a profilaxia aguda ou intermitente. Embora estes agentes sejam altamente eficazes, existem preocupações em relação ao seu custo. A terapia hormonal para a enxaqueca menstrual pode resultar em dor de cabeça de abstinência, mas demonstra diminuir a carga total da dor de cabeça. As escolhas de tratamento devem ser individualizadas com base nas necessidades da paciente em relação à gravidade e frequência da dor de cabeça e em relação ao seu ciclo de vida, levando também em conta as preocupações com contracepção ou gravidez.
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