O receptor GABAA é o principal alvo molecular para a ação de muitos medicamentos no cérebro
Dentre estes estão benzodiazepinas, anestésicos intravenosos e voláteis e possivelmente etanol. Os locais de ligação dos receptores de benzodiazepinas copurificam com os locais de ligação GABA. Além disso, os receptores de benzodiazepinas são imunoprecipitados com anticorpos que foram desenvolvidos para reconhecer a proteína que contém o sítio de ligação GABA . Isto indica que o receptor de benzodiazepina é parte integrante do complexo receptor GABAA-Cl- canal.
Agonistas de benzodiazepina representam o mais novo grupo de agentes da classe geral de drogas depressivas, que também inclui barbitúricos, que mostram atividade anticonvulsiva, ansiolítica e sedativa-hipnótica. Exemplos bem conhecidos incluem o diazepam e o clordiazepóxido, que muitas vezes são prescritos pelos seus efeitos anti-ansiedade. O mecanismo de ação dos agonistas benzodiazepínicos é o de melhorar a transmissão GABAergic. A partir de estudos electrofisiológicos, sabe-se que estas benzodiazepinas aumentam a frequência de abertura dos canais em resposta ao GABA, contabilizando assim as suas acções farmacológicas e terapêuticas . Além disso, o sítio benzodiazepínico é acoplado alostericamente aos sítios de barbitúricos e picrotoxinas . Os receptores de benzodiazepinas são heterogêneos no que diz respeito à afinidade de certos ligandos. Uma grande variedade de não-benzodiazepínicos, como o β-carbolinas, ciclopirrolonas e imidazopiridinas, também se ligam ao sítio benzodiazepínico.
Barbituratos compreendem outra classe de fármacos comumente usados terapêuticamente para anestesia e controle da epilepsia. Fenobarbital e pentobarbital são dois dos barbitúricos mais comumente usados. O fenobarbital tem sido usado para tratar pacientes com epilepsia desde 1912. O pentobarbital é também um anticonvulsivo, mas tem efeitos secundários sedativos. Os barbitúricos em concentrações farmacológicas aumentam alostericamente a ligação dos benzodiazepínicos e GABA aos seus respectivos locais de ligação . Medidas de tempos médios de abertura dos canais mostram que os barbitúricos agem aumentando a proporção de abertura dos canais para o estado aberto mais longo (9 msec) enquanto reduzem a proporção de abertura para os estados abertos mais curtos (1 e 3 msec), resultando num aumento global do tempo médio de abertura dos canais e do fluxo Cl- .
Bloqueadores de canais, tais como o composto convulsivo picrotoxina, causam uma diminuição do tempo médio de abertura dos canais. A picrotoxina funciona deslocando preferencialmente os canais de abertura para o estado de abertura mais breve (1 msec). Assim, tanto a picrotoxina quanto os barbitúricos parecem atuar no processo de abertura do canal receptor GABAA, mas seus efeitos sobre os estados abertos são opostos entre si. Os convulsantes experimentais como o pentilenotetrazol e o convulsante da gaiola t-butyl bicyclophosphorothionate (TBPS) agem de forma semelhante à picrotoxina, prevenindo a permeabilidade do canal Cl-. A penicilina antibiótica é um bloqueador de canais com uma carga líquida negativa. Ela bloqueia o canal pela interação com os resíduos de aminoácidos positivamente carregados dentro do poro do canal, consequentemente ocluindo a passagem Cl- através do canal .
Existiram inúmeros estudos sobre o papel dos receptores GABAA na anestesia. Uma quantidade considerável de evidências tem sido compilada para sugerir que anestésicos gerais, incluindo barbitúricos, gases voláteis, esteróides e álcoois, melhoram a condutância Cl- mediada por GABA. Uma avaliação adequada desse fenômeno requer não apenas um ensaio comportamental de anestesia, mas também modelos in vitro para o estudo da função receptora. Nesse sentido, não apenas métodos eletrofisiológicos, mas também medidas neuroquímicas de fluxo Cl- e ligação ligante têm sido úteis. Por exemplo, existe uma forte correlação positiva entre as potências anestésicas e a estimulação da captação de Cl- mediada por GABA. Isso é observado com barbitúricos e anestésicos em outras classes químicas .
Comparação de canais de íons ligo-agregados que variam na sensibilidade à modulação anestésica, usando a abordagem de quimera e mutagênese direcionada ao local, identificou dois aminoácidos nos domínios de espaçamento da membrana que são críticos para a sensibilidade anestésica . Evidências diretas do aumento da função do receptor GABAA do etanol, medido por técnicas eletrofisiológicas ou por fluxo Cl- mediado por agonistas, foram relatadas . A semelhança entre as ações do etanol e de drogas sedativas, como benzodiazepinas e barbitúricos que aumentam a ação do GABAA, sugere que o etanol pode exercer alguns de seus efeitos ao melhorar a função dos receptores GABAA. A potencialização do etanol na função dos receptores GABAA parece ser dependente do tipo de célula testada e do método de ensaio. Isto sugere que a interação do etanol pode ser específica para certos subtipos de receptores e/ou que pode ser uma ação indireta .