Frontiers in Neurology

Introduction

Síndrome das Pernas Inquietas (SLR) é um distúrbio neurológico comum (1), e a deficiência de ferro desempenha um papel fundamental na sua patogénese (2, 3). A deficiência de ferro é comum no SLR e a anemia por deficiência de ferro (IDA) é uma causa conhecida de SLR secundário (4, 5), que está associada a um risco seis vezes maior de SLR na população em geral (6). A deficiência de ferro sem anemia (IDNA, também conhecida como deficiência não anêmica de ferro) é geralmente insidiosa, e recentemente chamou a atenção por sua prevalência mundial e desafio para diagnóstico e manejo (7). Apesar de uma clara relação entre a significância clínica do RLS na população de IDA (6), a prevalência e as características do IDNA no RLS não tem sido investigada sistematicamente. Se o IDNA representa um subgrupo de RLS e se o IDNA é um estágio inicial antes da IDA no RLS é desconhecido. Neste estudo, o objetivo é investigar as características clínicas do SLR com IDNA em comparação com aqueles sem deficiência de ferro (DNI, também sem deficiência de ferro) e com pacientes com IDA em uma coorte consecutiva de pacientes chineses com SLR.

Métodos

Inclusão e Exclusão de Pacientes

Recrutamos continuamente pacientes de nossa Clínica Especialista RLS e Clínica de Distúrbios de Movimento no Departamento de Neurologia, Hospital Geral de Shanghai, Escola de Medicina da Universidade Jiao Tong de Shanghai entre janeiro de 2017 e outubro de 2018. O RLS foi diagnosticado de acordo com os critérios de diagnóstico do Grupo Internacional de Estudo da Síndrome das Pernas Inquietas (RLSSG) de 2014 (1). Pacientes com outros distúrbios neurológicos, má cooperação, ou deficiência cognitiva foram excluídos do estudo. No mesmo período, foram recrutados no Centro de Exames de Saúde do nosso hospital controles saudáveis sem anemia, de acordo com a idade e o sexo. Os controles foram livres de doença neurológica, incluindo o LER por entrevista presencial.

Aprovações do Protocolo Padrão e Consentimentos do Paciente

O estudo foi aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional do Hospital Geral de Xangai e todos os pacientes e controles saudáveis incluídos no estudo deram consentimento por escrito.

Programa de Exame

Pacientes com LER foram avaliados como descrevemos anteriormente (8). Em resumo, entrevistamos pacientes frente a frente em nosso ambulatório. Pacientes considerados positivos para SLR foram diagnosticados por dois neurologistas especializados em SLR. Registramos informações demográficas, histórico, sintomas, medicamentos, exames neurológicos e médicos gerais, e MMSE para todos os pacientes recrutados. Um questionário semi-estruturado foi ainda avaliado, que incluiu idade de início de RLS, história familiar de RLS (familiaridade definida como “parentes de primeiro grau”), tipo e topografia das sensações, e se os sintomas de RLS estavam correlacionados com variação sazonal. A gravidade do RLS durante 1 semana antes da entrevista foi avaliada usando a escala internacional de classificação RLS (IRLSRS) (9). Exames como ultra-som vascular, velocidades de condução nervosa, eletromiografia, etc. foram realizados se clinicamente indicados para excluir possíveis mímicas de SLR como polineuropatias periféricas, estase venosa, claudicação vascular, artrite reumatóide, e assim por diante. Também foram excluídos os sujeitos com histórico de neurolépticos ou outros medicamentos que os autores consideraram possivelmente relacionados ao SLR nos três meses anteriores. Excluímos aqueles com comorbidades notáveis que estavam associados ao SLR secundário como insuficiência renal crônica, gravidez, doença de Parkinson, neuropatia periférica, acidente vascular cerebral e ataxia. Foram avaliados os exames de hemoglobina e o estado do ferro periférico, incluindo ferritina sérica, ferro, transferrina e capacidade total de ligação do ferro (TIBC). A saturação da transferrina (TSAT) foi calculada como ferro/TIE × 100. O nível normal de hemoglobina foi definido como mulheres ≥ 113 g/L e homens ≥ 131 g/L, de acordo com o valor normal em nosso hospital. IDNA é definido como ferritina sérica <75 μg/L (ou ferritina ≥ 75 μg/L mas TSAT <20%) com nível normal de hemoglobina (10, 11). IDA é diagnosticada quando a hemoglobina <113 g/L (mulheres) ou <131 g/L (homens), assim como a ferritina sérica <75 μg/L (ou ferritina sérica ≥ 75 μg/L mas TSAT <20%).

Estatística

Dados foram analisados usando SPSS 21.0 para Windows (IBM Co., EUA). Todos os dados são apresentados como médias ± desvios padrão. Como a maioria das variáveis não foi normalmente distribuída, o teste Kruskal-Wallis foi utilizado para comparações de variáveis individuais entre três grupos, e post-hoc Mann-Whitney quando P < 0,05. As diferenças nas proporções foram analisadas pelo teste do qui-quadrado de Pearson ou pelo teste exato de Fisher quando apropriado. P < 0,05 foram considerados significativos. Considerando os efeitos potenciais da terapia medicamentosa sobre os sintomas do SLR e outras características, calculamos todos os dados duas vezes no total de pacientes com SLR e em pacientes sem medicação, respectivamente.

Resultados

Enrolamos continuamente um total de 196 pacientes com SLR primário sem anemia (SLR IDNA e SLR NID) neste estudo, incluindo 66 pacientes do sexo masculino (33,7%) e 130 pacientes do sexo feminino (66,3%). A média de idade foi de 53,0 ± 13,5 anos. 65,8% (129/196) dos pacientes com RLS não estavam tomando medicamentos para RLS (109 medicamentos-naïve, e 20 sem medicamentos por mais de 2 semanas na entrevista). Também incluímos 26 pacientes de RLS com IDA (22 inócuos). Excluímos cinco pacientes anêmicos com RLS (Hb <113 g/L para mulheres e Hb <131 g/L para homens) que não tinham evidência de deficiência de ferro (ferritina sérica ≥ 75 μg/L assim como a TIBC ≥ 20%, ferritina sérica média como 236,1 ± 119,3 μg/L). Nenhum dos pacientes com IDA tinha sinais de infecção, e as causas de IDA RLS foram listadas (Tabela 1). Além disso, coletamos 63 indivíduos saudáveis do grupo controle, incluindo 22 indivíduos do sexo masculino (34,9%) e 41 do feminino (65,1%), e a idade média do grupo controle foi de 51,0 ± 12,0 anos (a média de idade de 51,0 ± 10,4 e 51,0 ± 12,8 para homens e mulheres, respectivamente). Não houve diferenças significativas em ambos os sexos (RLS vs. controle: 66,3 vs. 65,1% para a mulher, P > 0,05) e idade (RLS vs. controle: 53,0 ± 13,5 vs. 51,0 ± 12,0, P > 0,05) entre pacientes RLS e controles. Informações demográficas detalhadas dos pacientes com RLS em cada grupo são mostradas (Tabela 2).

Tábua 1. Possíveis causas de deficiência de ferro em pacientes anêmicos com RLS.

Tábua 2. Informações demográficas e características clínicas de pacientes com IDNA, NID e IDA.

Frequência de IDNA em pacientes com RLS

Dos 196 pacientes com RLS (130 mulheres, 66 homens) sem anemia ou outras comorbidades, 83 (42,3%) apresentavam deficiência de ferro. A prevalência de IDNA em mulheres (58,5%, 76/130) é muito maior que em homens (10,6%, 7/66) nesta coorte de pacientes sem anemia (Tabela 2), com risco relativo de 5,51 (intervalo de confiança de 95% 2,70-11,27, p < 0,0001).

Características clínicas dos pacientes com IDNA em comparação com o NID

Em pacientes RLS do sexo feminino sem anemia, o grupo IDNA tinha uma idade menor tanto na entrevista quanto no início do RLS quando comparado com o grupo NID (P< 0,01; Tabela 2). Embora não tenha havido diferença na gravidade do RLS pelo IRLSRS, encontramos mais pacientes com cansaço ou sonolência grave/muito grave durante o dia no grupo IDNA quando comparado ao grupo NID (32,5 vs. 17,7%, P < 0,05; Tabela 2). Não houve diferença em relação à história familiar, gravidade, lateralidade, localização e flutuação sazonal do SLR entre o grupo IDNA e o grupo DNI, nem em homens nem em mulheres. O grupo IDNA RLS apresentou menor ferritina sérica (masculino e feminino, P < 0,0001) assim como maiores valores de transferrina e TIBC (feminino, P < 0,0001) em relação ao grupo RLS NID (Figura 1, Tabela 3).

Figura 1. Os parâmetros hematológicos e ferro por grupo e sexo (A) Hemoglobina. (B) Ferritina. (C) Transferrina. (D) Ferro. (E) TIBC. (F) TSAT. **P < 0,01, *P < 0,05, teste Kruskal-Wallis e teste post-hoc Mann-Whitney. Dados comparados entre IDNA RLS (n = 83), NID RLS (n = 113), IDA RLS (n = 26), e controles (n = 63). ##P < 0.01, #P < 0.05, teste Mann-Whitney U-test. Dados comparados entre macho e fêmea em cada grupo de IDNA RLS, NID RLS, IDA RLS, e controles. A deficiência de ferro foi definida como nível de ferritina <75 μg/L, ou ferritina 75 μg/L, porém TSAT <20%. IDA, anemia por deficiência de ferro; IDNA, deficiência de ferro sem anemia; NID, sem deficiência de ferro; RLS, síndrome das pernas inquietas; TIBC, capacidade total de ligação do ferro; TSAT, saturação da transferrina.

Tabela 3. Dados hematológicos de pacientes RLS com IDNA, NID, IDA e controles.

Após excluir pacientes RLS submetidos a medicações para RLS, o grupo IDNA RLS ainda apresentou taxas mais altas de cansaço/ sonolência diurna severa/muito severa em comparação ao grupo NID RLS, embora não um nível significativo (35 vs. 18,8%, P = 0,078). Outras características entre IDNA RLS e NID RLS foram semelhantes (Tabela Suplementar 1).

Características Clínicas dos Pacientes com IDNA Comparado ao grupo IDA

O grupo IDA apresentou parâmetros metabólicos de ferro mais severamente perturbados do que o grupo IDNA, incluindo ferritina inferior (masculino, P < 0.05; feminino, P < 0,0001), maior transferrina (feminino, P < 0,0001), menor ferro (masculino, P < 0,05; feminino, P < 0,0001), maior TIBC (feminino, P < 0,0001), e menor TSAT (masculino, P < 0,05; feminino, P < 0,0001) valores em soro (Figura 1, Tabela 3). IDNA RLS teve maior duração da doença (P < 0,01 em homens, P < 0,05 em mulheres) e menor idade no início (somente significante em homens com P < 0,05) do que IDA RLS. Não houve diferenças quanto à história familiar positiva, gravidade (IRLSRS), lateralidade, localização e flutuação sazonal de RLS entre IDNA RLS e IDA RLS, tanto em homens quanto em mulheres pacientes com RLS (Tabela 2). Os resultados foram semelhantes após a exclusão de pacientes com RLS com medicamentos para RLS (Tabela Suplementar 1).

Características Hematológicas em Sujeitos de Controle

Critérios de diagnóstico de deficiência de ferro são diferentes entre a população geral e os pacientes com RLS (como discussão abaixo). De acordo com o valor de corte para deficiência de ferro na população geral do nosso hospital (20 μg/L), não encontramos nenhum dos indivíduos do grupo controle do sexo masculino com deficiência de ferro, enquanto quatro indivíduos do grupo controle feminino apresentaram deficiência de ferro (dois indivíduos com ferritina sérica <20 μg/L, e dois indivíduos com ferritina ≥ 20 μg/L mas TSAT <20%). Não houve diferença significativa de prevalência de deficiência de ferro nos controles entre homens (0%, 0/22) e mulheres (9,8%, 4/41; P = 0,288). Os testes hematológicos dos parâmetros de hemoglobina e ferro no grupo controle foram mais semelhantes com o grupo RLS do NID em comparação ao grupo IDNA ou IDA (Figura 1, Tabela 3).

Discussão

A fisiopatologia do RLS primário e secundário é incompletamente compreendida. A deficiência de ferro no cérebro tem um papel fundamental na patogênese do SLR, e condições caracterizadas por deficiência sistêmica de ferro, como anemia e gravidez, estão associadas a uma maior prevalência de sintomas de SLR (2, 3, 5, 6). O IDA é uma comorbidade reconhecida associada à SLR secundária (4-6, 12). O IDNA é mais insidioso e suas características são menos conhecidas em pacientes com SLR.

Características clínicas do IDNA no SLR

Em geral, as mulheres são mais suscetíveis ao SLR (1, 13, 14). As mulheres em idade fértil também são mais deficientes em ferro do que os homens na população geral (15). Neste estudo sobre pacientes com RLS sem anemia, também encontramos uma discriminação significativa, dependente do gênero. Pacientes do sexo feminino com SLR têm um risco muito maior de IDNA do que pacientes do sexo masculino com SLR (risco relativo de 5,51, p < 0,0001). Menos pacientes RLS masculinos sofreram de deficiência de ferro, com ou sem anemia. Nos controles, embora sem significância estatística, encontramos 9,8% dos indivíduos do sexo feminino que sofriam de deficiência de ferro, enquanto nenhum dos indivíduos do sexo masculino sofria. A deficiência de ferro é incomum no sexo masculino, portanto, se os pacientes com deficiência de ferro forem do sexo masculino, devem ser feitas perguntas adicionais para avaliar causas secundárias, como sangramento crônico e desnutrição devido a distúrbios gastrointestinais.

Quando comparado com o grupo RLS NID “normal”, o grupo RLS IDNA mostrou uma idade de início de RLS mais precoce e uma idade mais jovem na entrevista em mulheres, mas não em homens (Tabela 2). Em um estudo anterior, encontramos RLS de início precoce demonstrando história familiar de RLS mais positiva e parâmetros periféricos de ferro mais severamente perturbados (ferritina sérica mais baixa, e valores mais altos de transferrina sérica e TIBC) quando comparado ao RLS de início tardio (8). Recentemente, encontramos IDNA no RLS prediz alguns fatores genéticos quando comparado ao NID no RLS (dados não publicados). Um subtipo potencial em associação com antecedentes genéticos, deficiência de ferro e RLS de início precoce merece mais investigação. Fadiga, fraqueza, dificuldade de concentração, diminuição da memória, bem como mau desempenho no trabalho são sintomas inespecíficos que muitas vezes estão associados à deficiência de ferro (7, 16). Allen et al. (6) relataram anteriormente que pacientes com IDA apresentaram mais cansaço, pior qualidade de sono e menor energia diurna em comparação com pacientes com IDA sem RLS. Descobrimos que pacientes com RLS com IDNA também eram mais propensos a sofrer de manifestações de cansaço ou sonolência graves/muito graves durante o dia devido à RLS em comparação com pacientes com RLS com DNI (ponto de corte em 75 μg/L, 32,5 vs. 17,7%, P < 0,05, Tabela 2). Quando analisados novamente apenas em pacientes com RLS sem medicação, os pacientes com RLS IDNA ainda mostraram uma tendência de maior suscetibilidade ao cansaço ou sonolência diurna severa/muito severa, embora não alcançando significância estatística (35 vs. 18,8%, P = 0,078, Tabela Suplementar 1). Nenhuma diferença de cansaço ou sonolência diurna grave/muito grave foi encontrada entre o IDNA RLS e o IDA RLS neste estudo (Tabela 2). O esgotamento da reserva de ferro, ao longo de um contínuo de IDA a IDNA, está associado à diminuição da atividade das enzimas dependentes do ferro, redução da capacidade oxidativa celular, assim como diminuição da eficiência energética (17-19). Quando usamos uma definição mais rigorosa para IDNA (valor de corte de ferritina sérica estabelecido em 50 μg/L), ainda encontramos mais pacientes IDNA RLS com cansaço ou sonolência severa/muito severa durante o dia, em comparação com pacientes NID RLS (32,3 vs. 19,8%), porém isso não foi significativo (P > 0,05; Tabela Suplementar 2). A movimentação periódica das pernas no sono (PLMS) está intimamente relacionada ao RLS, e a localização dentro do gene BTBD9 está correlacionada ao risco tanto de PLMS quanto de RLS (20, 21). Notavelmente, apenas avaliamos a qualidade do sono usando o subitem 4 do IRLSRS, e não realizamos uma avaliação detalhada do estado do sono usando a medida da polissonografia (PSG). Consequentemente, os dados de PLMS e outros parâmetros relacionados com o sono não estavam disponíveis, o que pode contribuir significativamente para o cansaço ou sonolência durante o dia. Portanto, a associação entre o cansaço/ sonolência diurna e o IDNA necessita de mais investigação. Não encontramos diferença significativa na gravidade do RLS entre o IDNA e o grupo NID. A deficiência periférica de ferro aumentará o risco de prevalência de SLR em estudos clínicos anteriores (6). A redução das concentrações séricas de ferro diminui globalmente os níveis de ferro no cérebro, e o tratamento com ferro beneficia os pacientes com níveis baixos de ferro periférico (10). Entretanto, muitos pacientes com SLR sem deficiência sistêmica de ferro ainda apresentam um déficit específico do cérebro em ferro (22). Estudos em roedores relataram que o estado sérico do ferro não estava correlacionado com os níveis regionais de ferro no cérebro, portanto pode estar limitado às características do SLR (23, 24).

Is IDNA an Early Stage Prior to IDA in RLS?

A deficiência de ferro pode ser classificada em dois níveis, IDNA e IDA, de acordo com o valor da medida da hemoglobina. Neste estudo, os pacientes com IDA apresentaram os menores níveis de hemoglobina, ferritina e ferro, assim como os maiores valores de transferrina e TIBC, em comparação ao IDNA RLS e NID RLS (Figura 1, Tabela 3). Embora não tenha havido diferenças significativas nos níveis de hemoglobina entre IDNA RLS e NID RLS (tanto em pacientes do sexo masculino quanto feminino), a hemoglobina sérica em pacientes IDNA RLS foi menor em comparação aos controles (apenas no sexo feminino, P < 0,05, Figura 1, Tabela 3). Além disso, os valores dos parâmetros de ferro no grupo IDNA RLS estavam entre os do NID RLS ou do grupo controle e o grupo IDA RLS (Figura 1, Tabela 3). Esses resultados são consistentes com o ponto de vista de que o IDNA é uma deficiência de ferro mais leve antes do desenvolvimento de anemia. É importante ressaltar que os parâmetros séricos de ferro são considerados refletindo o estado periférico do ferro principalmente nos eritrócitos (25), enquanto o armazenamento de ferro em outros órgãos (como fígado, cérebro, etc.) precisa ser validado em indivíduos IDNA.

Não obstante, as causas e características do IDNA RLS e IDA RLS não são totalmente similares. Neste estudo, a maioria dos pacientes com SLR com IDA apresentou comorbidades notáveis associadas à desnutrição ou perda excessiva crônica de sangue, incluindo hemorragia do trato alimentar, hemorragia e menorragia (Tabela 1), o que está de acordo com o estudo anterior (12). Vale ressaltar que a menorragia é uma causa comum de IDA em mulheres em idade reprodutiva, que pode ser posterior a fibroides uterinos, adenomose e outros distúrbios ginecológicos. A desnutrição pode ser secundária a distúrbios gastrointestinais, à dieta vegetariana e a conceitos errados sobre a imagem do próprio corpo em mulheres jovens. Assim, a carência de ferro na maioria dos pacientes com IDA RLS neste estudo é “carência absoluta de ferro”. Em contraste, os pacientes de RLS com IDNA geralmente não apresentam comorbidades notáveis. As causas de IDNA RLS são insidiosas e IDNA em RLS geralmente pertence ao escopo do RLS primário (4) associado à “deficiência de ferro funcional”. Entretanto, não podemos excluir nenhuma causa secundária insidiosa em pacientes com IDNA RLS, o que pode levar a suprimento inadequado de ferro no corpo.

Em comparação com o RLS com IDNA, pacientes com IDA tinham uma idade de início de RLS mais velha, bem como menor duração de RLS tanto em homens quanto em mulheres (mais significativa no sexo masculino; Tabela 2), o que estava de acordo com o ponto de vista de que o RLS secundário geralmente tem uma idade de início de RLS mais velha (26). De acordo com nossa experiência, esses pacientes com SLR IDA com causas notáveis (como perda aguda de sangue) geralmente demonstram menor duração da doença e recuperação ou alívio mais rápido quando distúrbios comorbídios tratáveis são corrigidos e o estado do ferro é restaurado. Eles geralmente não requerem terapia de longo prazo de SLR, que são um pouco diferentes dos pacientes com SLR primário. Futuros estudos longitudinais são necessários para confirmar os efeitos do tratamento do suplemento de ferro em pacientes com IDA. Outros estudos sobre SLR comorbida de gravidez (27) e uremia (28) relataram melhora após o parto e transplante renal, sugerindo mudanças nos fatores metabólicos associados podem desencadear SLR em sujeitos suscetíveis (5).

Por isso, há heterogeneidade tanto na SLR da IDA quanto na SLR do IDNA. Embora o IDNA seja geralmente considerado um estágio inicial antes da anemia (7), o IDNA RLS possivelmente não é simplesmente um estágio pródromo antes do IDA RLS.

Acesso e diagnóstico do IDNA no RLS

A biópsia de medula óssea é considerada o melhor indicador do estado do ferro, mas raramente é realizada devido aos riscos potenciais de infecção ou sangramento no local da biópsia (29). Os indicadores laboratoriais mais utilizados para o estado do ferro são a ferritina, que reflete as reservas de ferro dos tecidos ou a adequação do ferro prontamente disponível para a eritropoiese (30). Embora a ferritina sérica seja um marcador sensível para avaliar a reserva total de ferro no corpo, outras condições, como estado inflamatório, idade e função renal, podem ser confundidas, aumentando os níveis de ferritina sérica (31). A ferritina e a transferrina também são reagentes em fase aguda, e o nível de ferritina pode estar aumentado e os níveis de transferrina diminuídos sob uma condição inflamatória (32). Portanto, mesmo a ferritina sérica ≥ 75 μg/L e TSAT <20% ainda pode ter deficiência real de ferro (11, 33).

Um ponto de corte da concentração sérica de ferritina de <30 μg/L é mais sensível e específico para identificar deficiência potencial de ferro na população geral (17, 18), e o IDNA é classificado como tendo níveis normais de hemoglobina com diminuição dos níveis séricos de ferritina (<20 μg/L) (34, 35). Os laboratórios clínicos geralmente estabelecem o limite inferior da faixa de referência para ferritina sérica em 10-20 μg/L na população comum (36) (o limite inferior é estabelecido em 20 μg/L em nosso hospital). Níveis limiares significativamente mais altos para ferritina sérica são geralmente usados para definir deficiência de ferro em doenças crônicas como insuficiência cardíaca e doença renal crônica (7, 17). Os critérios de avaliação para definir deficiência de ferro no SLR também são diferentes dos dos controles saudáveis, embora o valor exato de corte para que a ferritina signifique IDNA no SLR ainda não tenha chegado a um consenso. Estudos recentes sugerem que pacientes com SLR devem ser considerados com deficiência de ferro quando sua concentração de ferritina estiver abaixo de 75 μg/L (10, 11, 27). Entretanto, estudos anteriores determinaram principalmente a concentração de ferritina abaixo de 50 μg/L como “baixa concentração de ferro” no SLR (37, 38). Como não há dados disponíveis sobre descrições de diferentes pontos de corte, comparamos as características de IDNA RLS e NID RLS usando tanto 75 como 50 μg/L como os valores de corte de ferritina para deficiência de ferro. Descobrimos que ao usar 50 μg/L como a linha inferior da placa de ferritina, 33,2% (65/196) dos pacientes com RLS atendem aos critérios do IDNA. Os resultados foram bastante semelhantes para os dois limiares utilizados, exceto que o aumento do cansaço ou sonolência grave/muito grave durante o dia no IDNA RLS comparado ao NID RLS não foi significativo quando o valor de corte de ferritina foi estabelecido em 50 μg/L (Tabela 2, Tabela Complementar 2).

Nosso estudo teve algumas limitações: Primeiro, este foi um estudo transversal e a falta de dados longitudinais dificultou a identificação da evolução dos sintomas e efeitos do tratamento da SLR. Além disso, pode haver um viés de recall. Em segundo lugar, este foi um estudo de centro único, pois cerca de um quarto dos pacientes eram residentes locais de Xangai e a maioria dos pacientes vinha da China Oriental. Considerando um vasto território na China e possíveis vários fatores ambientais, pode haver um viés de seleção. Em terceiro lugar, não realizamos a medição do PSG para avaliar o estado detalhado do sono em pacientes com RLS e controles. Em quarto lugar, cerca de um terço dos pacientes com SLR neste estudo estavam em terapia dopaminérgica e/ou enacarbilizante de gabapentina (apenas um paciente estava recebendo terapia suplementar com ferro), o que pode influenciar as características clínicas. Entretanto, calculamos novamente todos os dados em pacientes com RLS sem medicação e tiramos a mesma conclusão. Dito isto, o nosso estudo tem algumas vantagens. Estudamos em detalhe o espectro clínico do RLS e excluímos outras comorbidades ou mímicas do RLS. Entrevistamos cada paciente cara a cara, e excluímos cuidadosamente aqueles pacientes atípicos de RLS durante o acompanhamento. Houve estudos limitados sobre as características do IDNA no RLS, exploramos as características clínicas detalhadas do IDNA em pacientes consecutivos com RLS chinês.

Conclusão

IDNA é freqüente em pacientes com RLS especialmente em mulheres e tem algumas características clínicas especiais. O IDNA tinha idade mais jovem tanto na entrevista quanto no início do RLS quando comparado ao NID em pacientes com RLS do sexo feminino. O IDNA não é muito comum em pacientes com RLS masculinos e homens com deficiência de ferro devem ser avaliados para distúrbios comorbidos. As características dos pacientes com IDNA no RLS são diferentes das do RLS com IDA. O RLS com IDNA representa um problema de saúde pública importante e negligenciado que merece mais atenção clínica e deve ser abordado na estratégia de tratamento. O rastreamento regular dos parâmetros periféricos de ferro, mesmo em pacientes com hemograma normal, é recomendado para terapia apropriada em tempo hábil.

Data Availability Statement

Os conjuntos de dados gerados para este estudo estão disponíveis mediante solicitação ao autor correspondente.

Ethics Statement

Os estudos envolvendo participantes humanos foram revisados e aprovados pelo Comitê de Revisão Institucional do Hospital Geral de Xangai. Os pacientes/participantes deram seu consentimento informado por escrito para participar deste estudo.

Contribuições do Autor

X-YZ concepção/design/execução do projeto/esboço do manuscrito. T-TW: execução do projeto/coleção e interpretação dos dados/esboço do manuscrito. H-MW e JS: medição em laboratório. XL, L-YN, T-JC e M-YQ: execução do projeto/coleção e interpretação dos dados. TL e WO: revisão crítica do manuscrito para conteúdo intelectual importante. Y-CW: concepção/desenho/supervisão do projeto, revisão crítica do manuscrito para conteúdos intelectuais importantes. Todos os autores: preparação do manuscrito.

Funding

Este trabalho foi patrocinado pela Comissão Municipal de Planejamento da Ciência e Pesquisa de Xangai (201740017), o Plano de Inovação em Pesquisa Clínica do Hospital Geral de Xangai (CTCCR-2018C02), o Programa Interdisciplinar da Universidade Jiao Tong de Xangai (YG2015QN21), e a National Natural Science Foundation of China (No. 81671251).

Conflito de interesses

Os autores declaram que a pesquisa foi conduzida na ausência de quaisquer relações comerciais ou financeiras que pudessem ser interpretadas como um potencial conflito de interesses.

Acreditos

Agradecemos a todos os pacientes e sujeitos saudáveis de controle que participaram deste estudo. Agradecemos à equipe do Centro de Exames Físicos do Hospital Geral de Xangai. Agradecemos também ao Departamento de Bioinformática e Bioestatística, Faculdade de Ciências da Vida e Biotecnologia, Universidade Jiao Tong de Shangai, Yue Zhang pela consulta estatística.

Material Suplementar

O Material Suplementar para este artigo pode ser encontrado online em: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fneur.2020.00298/full#supplementary-material

A abreviações

CI, intervalo de confiança; IRLSSG, International Restless Legs Study Group; MMSE, Mini-Mental State Examination; NID, sem deficiência de ferro; RLS, síndrome das pernas inquietas; IDA, anemia por deficiência de ferro; IDNA, deficiência de ferro sem anemia; IRLSRS, International Restless Legs Syndrome Rating Scale; TIBC, capacidade total de ligação do ferro; TSAT, saturação da transferrina.