Dois meios de transporte de glicose são notados: transporte ativo facilitador e secundário. O transporte facilitador ocorre em essencialmente todos os tipos celulares e é impulsionado pelo gradiente de concentração através das membranas celulares. Esta forma de transporte da glicose é predominantemente mediada por membros da família dos transportadores GLUT. O transporte ativo secundário ocorre no intestino e nos túbulos renais (predominantemente proximais) e é mediado por membros da família dos transportadores SGLT. Os GLUTs são codificados pelos genes SLC2, e os SGLTs são codificados pelos genes SLC5.
Reabsorção da glicose ocorre predominantemente na membrana da borda da escova do segmento convoluto do túbulo proximal. A glicose entra no lado luminal das células do tubo proximal por um processo ativo de transporte mediado por um portador que requer energia fornecida pelo gradiente de sódio entre os compartimentos intra e extracelular gerado pela ATPase sódico-potássica. A glicose entra na célula junto com o sódio, e o sódio sai da célula no lado basolateral da célula, que é independente do sódio e um transporte facilitado que não requer energia.
Existem duas famílias diferentes de transportadores de glicose expressos no túbulo proximal:
(i) Os transportadores apicais são SGLT-1 (tipo 1) e SGLT-2. Estes transportadores requerem energia e são dependentes do sódio.
(ii) Os transportadores de glicose expressos no domínio basolateral são GULT-1 e GLUT-2 que não requerem energia, sódio ou qualquer outro íon.
No túbulo proximal inicial (denominado S1), apenas SGLT-2 e GLUT-2 são expressos, enquanto SGLT-1 e GLUT-1 são expressos na parte medular distal do túbulo proximal (denominado S3). A afinidade da SGLT-2 é menor do que a da SGLT-1. O SGLT2 é um transportador de glicose de baixa afinidade e alta capacidade. Transporta apenas uma molécula de glicose, enquanto o SGLT1 é um transportador de glicose de alta afinidade e baixa capacidade e transporta duas moléculas de glicose. Estes transportadores ligam inicialmente o sódio, antes de ligar a glicose, e o gradiente eletroquímico de sódio gerado pelo Na+/K+-ATPase é a força motriz para a atividade do siméter. Em condições normais a expressão destes transportadores não varia e assim a capacidade dos rins para reabsorver a glicose é constante. Além disso, não existem hormônios que tenham impacto sobre estes transportadores.
SGLT1 e SGLT2 são membros da família do gene SLC5A (também conhecido como a família do gene do substrato de sódio do symporter). Doze destes foram identificados no genoma humano, que tem mais de 230 membros; vários destes (incluindo SGLT1 e SGLT2) estão associados ao transporte da glicose do sódio. Os membros do SGLT são proteínas multifuncionais ligadas à membrana. Além da glicose, eles também estão envolvidos no transporte de outros açúcares, monocarboxilatos, aminoácidos, vitaminas, íons e osmólitos. Eles também exibem atividade uniporter de sódio, canais para uréia e água, detecção de glicose, e supressão de tumores.
Além de causar glicosúria, um defeito de reabsorção da glicose também afeta a absorção de água e íons. Uma diminuição da reabsorção de glicose está associada a uma perda de cerca de 70% da água filtrada no glomérulo. Como a reabsorção de cálcio no túbulo proximal segue a reabsorção de água, a glicosúria está geralmente associada ao aumento da excreção de cálcio.
SGLT2 é o maior contribuinte para a reabsorção da glicose renal. SGLT2 é um cotransportador de baixa afinidade sódio/glicose responsável pelo grosso da reabsorção tubular da glicose filtrada. Ele é responsável por 80-90% da reabsorção de glicose renal. O gene SGLT2 codifica uma proteína cotransportadora de sódio/glicose que contém 672 resíduos de aminoácidos. Ela é quase exclusivamente expressa na borda da escova luminal do túbulo proximal inicial (chamado S1) do córtex renal e em um grau muito menor em outros órgãos como o fígado, cérebro, tireóide, músculo e coração. Compartilha uma homologia de 59% com o SGLT-1 e tem 14 domínios transmembrana putativos. Localiza-se no cromossoma 6,
SGLT1 é uma proteína que compreende 664 resíduos de aminoácidos e é uma proteína cotransportadora de aminoácidos alta que é fortemente expressa no intestino delgado e, em certa medida, no rim, perto do túbulo proximal medular (denominado S3). Tem um peso molecular de aproximadamente 73 kDa e 13 domínios transmembrana. É responsável pela reabsorção da maior parte da glicose restante. Apesar da homologia entre os dois, apenas uma mutação é comum: Arg137His. O SGLT1 do intestino humano foi localizado para o cromossomo 22,
Several outros co-transportadores desta família incluem SGLT4, SGLT5, SGLT6 e SMIT1 que são expressos em vários tecidos, incluindo os rins. SGLT3 é um canal iônico glicosado expresso em neurônios colinérgicos e na junção neuromuscular e pode desempenhar um papel na motilidade intestinal acionada por dieta.
Os transportadores de glicose facilitadores têm isoformas GLUT 1-5. O GLUT2 está principalmente associado ao transporte da glicose na porção enrolada do túbulo proximal. Em segmentos com altas taxas de reabsorção (segmentos S1 e S2), o transportador é de alta capacidade, baixa afinidade. Ao nascer, uma via de alta afinidade e baixa capacidade também está presente para compensar a reduzida atividade da via de alta capacidade e baixa afinidade.
A reabsorção da glicose depende da idade. Em prematuros nascidos com menos de 30 semanas de gestação, a glucosúria é bastante comum porque a carga filtrada de glicose entregue ao rim é muitas vezes demasiado elevada para o nefrónio imaturo aguentar. A glucosúria normalmente ocorre quando o conteúdo de glicose no plasma está acima de 300 mg/dL, mas alguma glicose pode ser vista na urina a níveis de glicose plasmática tão baixos quanto 150 mg/dL porque a capacidade de manipulação de glucosidade dos nefrónios individuais varia muito. Esta variabilidade surge da variação do comprimento do túbulo proximal e das diferenças no tamanho e localização do glomerular. A maior parte da glicose é reabsorvida no segmento S1 pelo transportador SGLT2 de alta capacidade, enquanto a glicose restante que entra no segmento S3 é reabsorvida pelo transportador SGLT1 de alta afinidade; juntos eles minimizam a perda de glicose na urina.
Máximo de glicose (Tm glucose, mg/min/1,73 m2) corrigido para a taxa de filtração glomerular (TFG) varia em função da idade. Tm glicose/GFR (mg/mL) apresenta-se da seguinte forma:
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Infants – 0,9-2,94 mg/mL
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Crianças – 1,82-2.94 mg/mL
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Adultos – 2,31-2,70 mg/mL
A glicose Tm para crianças expressa em mg/min/1.73 m2 é o seguinte:
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Lactentes prematuros – 25-190 mg/min/1.73 m2
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Lactentes a termo – 36-288 mg/min/1.73 m2
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Crianças – 254-401 mg/min/1.73 m2
Até à data, só foram identificadas mutações funcionais em transportadores de glicose renal. Os pacientes com FRG podem ser caracterizados de acordo com a quantidade de glicose excretada em uma coleta de urina de 24 horas, normalizada para a superfície corporal: glucosúria renal leve para < 10 g/1,73 m2 por dia e glucosúria renal grave para ≥10 g/1,73 m2 por dia.
A glicosúria renal femilial (FRG) é uma doença renal tubular rara causada por mutações com o gene SLCA2 (FRG, McKusick 233100). Este gene é mapeado para o cromossoma 16p11.2. O primeiro relato de uma mutação deste gene foi em 2000. O modo de herança que melhor se encaixa no FRG foi sugerido para ser co-dominante com penetração incompleta. Muitos indivíduos heterozigotos apresentam glicosúria leve (< 0,1 g/1,73 m2/24 h), outros têm graus variáveis de glicosúria na ausência de hiperglicemia. Os indivíduos homozigotos ou heterozigotos compostos têm geralmente glicosúria renal grave superior a 100 g/1,73 m2/24 h. Algumas mutações retêm uma capacidade de 80% de transporte de glicose, enquanto outras abolem completamente a expressão proteica.
Contudo, nem todos os indivíduos com mutações semelhantes ou idênticas têm o mesmo grau de aumento da excreção de glicose, sugerindo um papel de fatores não genéticos ou outros genes que podem ter um papel no transporte da glicose. Também outros SGLTs que são conhecidos por serem expressos no rim e cujas funções ainda não foram esclarecidas são candidatos a genes modificados em FRG. O papel de outros genes candidatos também é apoiado pelo achado de pelo menos 3 pacientes com FRG nos quais o sequenciamento de toda a região codificadora do SLC5A2 não mostrou mutações.