Margaret Hamilton juntou-se ao MIT para trabalhar em projectos de software (incluindo software meteorológico para Edward Lorenz, pai da teoria do caos, e software do sistema SAGE que procurava aviões inimigos) antes de aterrar no contrato MIT/NASA como programador líder no Computador de Orientação Apollo. Ela trabalhou em todas as missões Apollo tripuladas, assim como em muitas missões não tripuladas. Para as missões tripuladas, Hamilton liderou a equipe que desenvolveu o software de voo a bordo para os módulos de comando e lunar. Ela foi a Diretora da Divisão de Engenharia de Software no Laboratório de Instrumentação do MIT.
O código que Hamilton desenvolveu foi o software que os dois computadores da nave espacial Apollo usariam e seria a base do que hoje é uma indústria de engenheiros de software que devem suas carreiras ao Hamilton e sua equipe. O software de voo a bordo foi construído para ser assíncrono. A cada trabalho no software foi atribuída uma prioridade única pelos membros da equipe. Hamilton desenvolveu um software para detectar erros de sistema e recuperar deles em tempo real. Isto incluiu as suas rotinas de prioridade man-in-the-loop-display-interface que deram ao software a capacidade de comunicar de forma assíncrona em tempo real com o software astronauts─the e os astronautas a correr em parallel─within um ambiente distribuído de sistema de sistemas. Tendo isto como pano de fundo, os mostradores de prioridade alertaram os astronautas em caso de emergência, interrompendo os mostradores da missão normal dos astronautas e substituindo-os por mostradores de alarme de prioridade, fornecendo-lhes opções relacionadas com a emergência a partir das quais podem seleccionar. Foi o que aconteceu na Apollo 11 pouco antes de aterrar na lua quando o computador, como resultado do interruptor do radar de encontro ter sido deixado na posição errada, ficou sobrecarregado. O alarme de prioridade foi um lembrete para os astronautas para colocar o swich de radar de volta onde ele pertencia. Quando os visores de prioridade lhes deram a escolha: “pousar” ou “não pousar”, por causa de sua (e do controle da missão) crença na integridade do software de voo a bordo, eles escolheram pousar.
Hamilton frequentemente levava sua filha, Lauren, para o trabalho durante as horas de folga. Uma vez, enquanto alguns da equipa executavam cenários de missão no computador de simulação híbrida, Lauren foi explorar e começou a seleccionar as teclas DSKY de uma forma “off nominal”. Ela iniciou um cenário de missão, e fez com que a missão falhasse ao seleccionar P01 (pré-lançamento) durante o meio do curso. Hamilton perguntou, “e se P01 foram inadvertidamente selecionados por um astronauta real durante o meio do curso em uma missão real”? Isto seria um grande problema, porque eliminaria os dados de navegação. Não sendo permitido adicionar código para evitar que o astronauta cometesse esse erro, Hamilton adicionou uma nota de programa ao software, “não selecione P01 durante o vôo”. Na próxima missão, Apollo 8, o astronauta cometeu o mesmo erro; Hamilton e sua equipe foram capazes de ajudar os astronautas a recarregar os dados de navegação para substituir os dados destruídos. Ela agora tinha aprovação para adicionar software para evitar que este problema acontecesse em futuras missões Apollo.
“Hamilton é a pessoa que teve a idéia de nomear a disciplina, engenharia de software, como uma forma de dar-lhe legitimidade”. Ela liderou um estudo empírico sobre a Apollo e esforços posteriores, resultando em sua teoria de controle de sistemas. A partir de seus axiomas, a linguagem dos sistemas universais foi derivada juntamente com seu paradigma de automação e prevenção. Hamilton é CEO da Hamilton Technologies Inc. (Hamilton Technologies Inc.). Ela recebeu o Prêmio NASA Exceptional Space Act (2003) e a Medalha Presidencial de Liberdade do Presidente Barack Obama (2016). Ela recebeu seu próprio Lego no conjunto Mulheres do Lego da NASA.