Bevacizumab e Angiogênese
Angiogênese fornece nutrientes e oxigênio essenciais para o crescimento sustentado e metástase em tumores e apresenta um alvo racional na terapia do câncer.93 Estes vasos sanguíneos induzidos pelo tumor são frequentemente anormais estrutural e funcionalmente, prejudicando o fornecimento eficaz de agentes quimioterápicos para o câncer.94 Acredita-se que o processo anormal seja impulsionado por um desequilíbrio de fatores pró- e antiangiogênicos, e que interrompa o processo neutralizando o fator de crescimento endotelial vascular, um ligante chave para a angiogênese, tem sido um foco na terapia do câncer colorretal.95
Bevacizumab é um anticorpo monoclonal humanizado recombinante que liga o fator de crescimento endotelial vascular e inibe a angiogênese ligandênica. A eficácia do medicamento foi demonstrada em dois ensaios controlados aleatórios, que levaram à aprovação do FDA para uso com qualquer regime intravenoso contendo 5-FU na terapia do câncer colorretal metastático de primeira ou segunda linha.96 Vários mecanismos têm sido especulados para explicar a atividade do bevacizumab e outros agentes antiangiogênicos, incluindo a fome do tumor de nutrientes essenciais e oxigênio pela inibição da formação da vasculatura tumoral, e a melhora da liberação de agentes quimioterápicos pela normalização da vasculatura tumoral e diminuição das pressões intersticiais nos tumores.
Em um pequeno ensaio randomizado fase II, 104 pacientes foram randomizados para receber semanalmente bolus 5-FU e leucovorin (5-FU/LV) (braço de controle), bevacizumab 5 mg/kg ou 10 mg/kg mais 5-FU/LV (braços de baixa e alta dose de bevacizumab, respectivamente).97 Em comparação com os do braço controle, os pacientes dos dois braços bevacizumab tiveram melhor taxa de resposta (controle 17%; baixa dose 40%, alta dose 24%), mediana de TTP mais longa (5,2, 9,0 e 7,2 meses, respectivamente) e mediana de sobrevida mais longa (13,8, 21,5 e 16,1 meses, respectivamente). É interessante que o braço bevacizumab de baixa dose parecia ser superior ao braço de alta dose e foi parcialmente atribuído a algum desequilíbrio na randomização, resultando em mais pacientes com fatores de mau prognóstico neste último grupo. A dose de 5 mg/kg para bevacizumab foi assim escolhida para o ensaio subsequente da fase III. Sangramento (gastrointestinal e epistaxe), hipertensão, trombose e proteinúria foram mais comuns nos braços de bevacizumab.
Neste ínterim, o irinotecan plus bolus 5-FU e a leucovorina (IFL) tornaram-se a terapia padrão de primeira linha para o câncer colorretal metastático nos Estados Unidos (ver anteriormente). Como tal, o ensaio subsequente da fase III utilizou IFL como regime de controlo, e 813 pacientes com cancro colorrectal metastático anteriormente não tratado foram randomizados para IFL mais placebo, IFL mais bevacizumab 5 mg/kg e 5-FU/LV mais bevacizumab 5 mg/kg.98 O braço 5-FU/LV/bevacizumab foi descontinuado durante uma análise provisória planeada quando o comité de monitorização de dados descobriu que a adição de bevacizumab ao IFL tinha um perfil de segurança aceitável. A análise de intenção de tratamento mostrou uma mediana de sobrevivência superior para o IFL mais braço bevacizumab em comparação com o braço de controle (20,3 versus 15,6 meses; P < .001) (Fig. 15-4). O braço do estudo também teve melhor taxa de resposta (44,8% versus 34,8%; P = .004) e mediana da duração da resposta (10,4 versus 7,1 meses; P = .001). A hipertensão reversível e a proteinúria foram mais frequentes no braço do estudo. Outros eventos adversos raros, porém graves, incluíram eventos trombóticos, perfuração gastrointestinal (1,5% dos pacientes no braço bevacizumab) e deiscência de ferida.
O papel do bevacizumabe com regime baseado em oxaliplatina para terapia de segunda linha para pacientes com câncer colorretal metastático foi estudado em um estudo randomizado fase III (E3200).99 No estudo, pacientes previamente tratados foram designados aleatoriamente para FOLFOX4 sozinho ou FOLFOX4 mais bevacizumab de alta dose (10 mg/kg). A análise de 829 pacientes mostrou sobrevida mediana superior no braço bevacizumab mais FOLFOX4 (12,9 versus 10,8 meses; P = .001). Foi permitida a redução da dose de bevacizumab para 5 mg/kg no estudo para hipertensão, sangramento, trombose, proteinúria e testes hepáticos anormais. Cerca de 56% dos 240 pacientes no FOLFOX4 mais bevacizumab tiveram redução da dose de bevacizumab, e a sobrevida global não foi estatisticamente diferente do grupo sem redução da dose.100
Embora o papel claro do bevacizumab com regimes intravenosos baseados em 5-FU na terapia de primeira e segunda linha para pacientes com câncer colorretal metastático, mais questões clínicas ainda precisam ser esclarecidas, como a eficácia da continuação do bevacizumab na terapia de segunda linha e o sinergismo com fluoropyrimidinas orais. Estão em curso estudos sobre a combinação de bevacizumab e cetuximab. No estudo BOND (Bowel Oncology with Cetuximab Antibody)-2,101 pacientes com câncer colorretal avançado que não tiveram sucesso na terapia baseada em irinotecan, mais de 80% dos quais também tinham sido pré-tratados com oxaliplatina, foram inscritos em um estudo fase II randomizado comparando cetuximab plus bevacizumab com cetuximab/bevacizumab plus irinotecan como terapia de resgate. O objetivo principal do estudo foi documentar a viabilidade das combinações de anticorpos duplos e avaliar a taxa de resposta em ambos os braços. Em termos do primeiro objectivo, não foram encontrados efeitos adversos inesperados quando o cetuximab e o bevacizumab foram combinados; a combinação era viável. Além disso, a adição de bevacizumab parecia aumentar a eficácia do cetuximab e cetuximab/irinotecan em termos de taxa de resposta, mas de forma mais marcante, em termos de tempo de progressão tumoral (TTP). Este efeito é ainda mais notável, uma vez que a monoterapia com cetuximab em BOND-1 só foi associada a um TTP mediano bastante decepcionante de 1,5 meses. A combinação de cetuximab com bevacizumab aumentou dramaticamente o TTP mediano para 6,9 meses. Um efeito semelhante foi observado no cetuximab + bevacizumab + braço irinotecan. Infelizmente, grandes ensaios clínicos indicaram que estratégias “biológicas duplas” são prejudiciais aos pacientes.
Com estes últimos dados mostrando a viabilidade do irinotecan com bevacizumab e cetuximab, vários ensaios investigaram as combinações em quimioterapia convencional de primeira linha e anticorpos monoclonais.102-104 Em um ensaio randomizado fase III de quimioterapia/bevacizumabe com ou sem panitumumabe (Estudo PACCE), a mediana do PFS no braço experimental com ambos os biólogos foi de 10 versus 11,4 meses no braço experimental versus controle, respectivamente, e a sobrevida global foi de 19,4 versus 24,5 meses, favorecendo também o braço controle.102 A combinação foi inferior mesmo em pacientes do tipo K-ras selvagens com maior taxa de mortalidade e toxicidade excessiva. Os resultados são os mesmos com outro grande estudo, incluindo cetuximab e bevacizumab (Estudo CAIRO 2).103 Neste estudo, a combinação de capecitabina/oxaliplatina/bevacizumab quimioterapia, com ou sem cetuximab, foi testada em 755 pacientes com câncer colorretal metastático não tratado. O desfecho primário foi PFS. O estudo demonstrou piora do PFS no braço biológico duplo, 10,7 no braço controle e 9,5 no braço experimental (P = .01). Os escores de qualidade de vida foram piores e as toxicidades também mais comuns no braço experimental. Na análise do subconjunto, mesmo os pacientes com K-ras do tipo selvagem também não se beneficiaram.
A maioria dos braços biológicos duplos dos estudos em curso foram fechados com base nestes últimos resultados, e tais combinações não devem ser utilizadas fora de um ensaio clínico. O Intergrupo CALGB/Southwest Oncology Group 80405, um estudo intergrupal fase III comparando quimioterapia baseada em FOLFOX ou FOLFIRI (escolha dos investigadores) com bevacizumab, cetuximab ou ambos, também estava avaliando o papel da dupla biologia. Este estudo foi alterado agora para incluir apenas pacientes com o tipo K-ras selvagem.