O Mecanismo de Ação de Ezetimibe (Zetia) sobre a Inibição da Absorção de Colesterol

Ezetimibe(Zetia) é o primeiro inibidor de absorção de colesterol que pode reduzir principalmente o colesterol lipoproteico de baixa densidade (colesterol LDL), seja como monoterapia, incombinação com o inibidor da HMG CoA redutase (estatina), em combinação com fenofibrato, ou em pacientes com hipercolesterolemia homozigoto familiar atorvastatina ou sinvastatina e em pacientes com homozigotosterolemia.1-5 Tem sido especialmente útil para ajudar alguns pacientes com hiperlipidemia significativa a atingir seus objetivos individualizados de colesterol LDL quando doses máximas de estatinas foram testadas.6 A Ezetimibe’s é capaz de inibir a absorção de colesterol em 54%, o que contribui para a redução líquida de 18-20% do colesterol LDL observado em perfis lipídicos.7 É importante notar que este melhoramento no colesterol LDL é feito sem qualquer aumento compensatório nas concentrações de triglicerídeos, como visto nas resinas de ligação de ácidos biliares (ou sequestrantes de ácidos biliares como colestiramina, colesevelam) e sem aumento do risco de desenvolvimento de cálculos biliares, como às vezes visto com fibratos (fenofibrato egemfibrozil).8-10

Como o colesterol é absorvido pelo organismo?
É fundamental entender primeiro os passos básicos envolvidos tanto para o colesterol dietético quanto para o colesterol biliar no intestino delgado.11,12 A absorção do colesterol ocorre no intestino delgado e através de uma série de processos.13 Independentemente de o colesterol livre vir de fontes dietéticas ou da bílis, ele se liga primeiro à proteína Niemann-Pick C1 tipo 1 (NPC1L1)localizada na membrana plasmática do lado luminal do enterócito no intestino delgado.11-13 NPC1L1 e o colesterol ligado então ligam a toclatrina/AP2 para que o complexo ligado possa sofrer endocitose vesicular com o enterócito.14,15 Clatrina e AP2 são importantes para a formação de pequenas vesículas que sofrem endocitose e são importantes para as vias intracelulares (tráfico vesicular) que interagem com a membrana plasmática. Sem a atividade da clatrina/AP2 a endocitose (ou parto) do NPC1L1 e o colesterol não ocorreriam.

Uponendocitose de NPC1L1 e colesterol ligado, o colesterol é liberado e o NPC1L1 é liberado para ser devolvido à membrana plasmática para ligação/absorção adicional de colesterol.15 O colesterol liberado no citosol é então esterificado pela enzima acil-coenzima A:colesterolaciltransferase (ACAT) para formar ésteres de colesterol.16 Os ésteres de colesterol recém-formados são então combinados com partículas de triacilglicerol (de ácidos graxos livres de absorção) através da facilitação pela proteína de triacilgliceroltransferência microssomal (MTP) para formar ApoB-48 contendo quilomicrons.16 O Apo-B48 recém-formado contendo quilomicrons será então levado para a circulação linfática portalor para o fígado e o corpo usarem.16

Como ezetimibe realmente diminui a absorção de colesterol pelo intestino que resulta nessas melhorias no perfil lipídico?
Ezetimibe e seu principal metabolito, o glucuronido ezetimibe, previne a absorção de colesterol ligando-se diretamente a uma alça transmembrana paraNPC1L1, inibindo assim sua capacidade de ligação com clathrin/AP2 que é necessária para sua endocitose.15 Como o NPC1L1 /cholesterol complexcannot não pode ser internalizado, o colesterol não pode então ser trazido para o enterócito do ApoB-48 inicial contendo quilomícrons que entram em circulação. Isso resulta em reduções líquidas de 18-20% no colesterol LDL no perfil lipídico do paciente.

1. Bays HE, Moore PB, Drehobl MA et al. Effectiveness and tolerabilityof ezetimibe in patients with primary hypercholesterolemia: pooledanalysis of two phase II studies. Clin Ther 2001;23:1209-30.
2. Davidson MH, McGarry T, Bettis R et al. Ezetimibe coadministraram com a ezetimibe em pacientes com hipercolesterolemia primária. J Am CollCardiol 2002;40:2125-34.
3. Ballantyne CM, Houri J, Notarbartolo A et al. Efeito da ezetimibe coadministrada com atorvastatina em 628 pacientes com hipercolesterolemia primária: estudo aprospectivo, randomizado, duplo-cego. Circulação 2003;107:2409-15.
4. Ballantyne CM, Blazing MA, King TR et al. Eficácia e segurança da ezetimibeco-administrada com simvastatina comparada com atorvastatina em adultos com hipercolesterolemia. Am J Cardiol 2004;93:1487-94.
5. Ezetimibe (Zetia®) folheto informativo. Merck/Schering-Plough Pharmaceuticals. North Wales, PA. May 2009.
6. Feldman T, Koren M, Insull W Jr et al. Treatment of high-risk patients withezetimibe plus simvastatin co-administration versus simvastatin alone to attain National Cholesterol Edcuation Program Adult Treatment Panel III low-density lipoprotein cholesterol goals. Am J Cardiol 2004;93:1481-6.
7. Sudhop T, Lutjohann D, Kodal A et al. Inibição da absorção de colesterol intestinal por ezetimibe em humanos. Circulação 2002;106:1943-8.
8. Insull W Jr, Davidson MH, Demke DM et al. The effects of colestipol tabletscompared with colestipol granules on plasma cholesterol and other lipids in moderately hypercholesterolemic patients. Atherosclerosis 1995;112:223-35.
9. Watanabe M, Houten SM, Wang L et al. Ácidos biliares níveis mais baixos de triglicéridos através de um caminho envolvendo FXR, SHP, e SREBP-1c. J Clin Invest 2004;113:1408-18.
10. McKenney JM, Farnier M, Lo KW et al. Segurança e eficácia da co-administração de fenofibrato e ezetimibe a longo prazo em pacientes com hiperlipidemia mista. J Am Coll Cardiol 2006;47:1584-7.
11. Altmann SW, Davis HR Jr, Zhu LJ et al. Niemann-Pick C1 Como 1 proteína iscrítica para absorção do colesterol intestinal. Ciência 2004;303:1201-4.
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16. Choi BG, Badimon JJ, Moreno PR et al. Lipoprotein metabolism and vascularbiology. In: Lipidologia terapêutica. Davidson MH, Toth PP, Maki KCeds. Human Press. Totowa, NJ. 1-22.