DISCUSSÃO
Marc Tribble, md: Nosso paciente de fato adquiriu hemofilia A, que é resultado de um inibidor de fator VIII. A condição do paciente foi diagnosticada após um perfil de coagulação que revelou uma elevação isolada do PTT. Outros parâmetros de coagulação foram normais. O próximo teste feito foi a verificação dos níveis individuais dos fatores, que revelaram baixa atividade do fator VIII, a 7% do normal. Foi realizada uma tela inibidora de fatores e o resultado foi positivo, com um título de 2 unidades de Bethesda inicialmente e depois 4 unidades após a transferência para o BUMC. Este teste é realizado incubando diluições seriadas do plasma do paciente com plasma normal durante 2 horas. O nível de fator VIII na mistura é então verificado e comparado com um controle. Uma unidade Bethesda é a diluição do plasma que causa uma redução de 50% na atividade do fator VIII. Os valores podem variar de 1 a 500 unidades de Bethesda (1). Usando a escala Bethesda permite um meio mais quantitativo de medir a resposta de um paciente à terapia.
A hemofilia A adquirida é rara, com a incidência variando de 1 caso por 1 milhão a 1 caso por 5 milhões de indivíduos por ano. Foram relatados inibidores de essencialmente todos os fatores de coagulação, mas o inibidor do fator VIII é o mais comum e o mais significativo clinicamente. A maioria dos pacientes diagnosticados com esta desordem tem >50 anos de idade; um estudo recente identificou uma média de idade de 61 anos (2). O distúrbio está igualmente distribuído entre homens e mulheres (1).
Sobre metade dos casos são idiopáticos, surgindo em indivíduos saudáveis, geralmente idosos. Na metade restante dos casos, uma desordem subjacente pode ser identificada: 14% estavam no período pós-parto, 15% tinham artrite reumatóide, 12% tinham neoplasias malignas, 10% tinham lúpus, 10% tinham reações medicamentosas, 8% tinham doenças dermatológicas, 8% tinham outras doenças auto-imunes, 7% tinham doenças respiratórias crônicas, 5% tinham recebido transfusões múltiplas e 11% tinham outras doenças sistêmicas crônicas (3).
O inibidor do fator VIII é um autoanticorpo da classe IgG. Não está claro como este anticorpo interrompe a cascata de coagulação, mas pode prevenir a ligação do fator VIII ao fosfolipídeo, que é importante na ativação do fator X (1).
Geralmente, pacientes com hemofilia A adquirida apresentam hematomas ou grandes hematomas após traumas relativamente pequenos. Podem ter grandes coletas de sangue retroperitoneal, como fez nossa paciente, que estava pressionando o ureter esquerdo, ou podem ter sangramento gastrointestinal ou intracraniano. Em alguns casos, sangramento no espaço confinado de uma extremidade pode produzir uma síndrome compartimental, que é uma das complicações graves desta desordem (1).
Em contraste com pacientes que têm hemofilia hereditária A, pacientes com a forma adquirida raramente têm hemartroses (1). Pacientes que desenvolvem hemofilia A durante o período pós-parto geralmente se apresentam dentro de 1 a 4 semanas após o parto. O desenvolvimento do inibidor é muito mais comum em associação com a primeira gravidez de uma mulher. Em geral, se uma paciente pós-parto é diagnosticada e recebe tratamento apropriado para este distúrbio, não se repete durante gestações posteriores.
Tratamento consiste de produtos sanguíneos para substituir a perda de sangue, assim como fatores de coagulação e imunossupressores. Embora o concentrado de fator VIII humano possa parecer uma escolha lógica para o tratamento, ele pode ser perigoso com pacientes que são “high responders” – cujo sistema imunológico responde à infusão do fator VIII, aumentando os níveis de anticorpos e, assim, piorando a situação. Por essa razão, um produto derivado de animais, o factor VIII suíno, tem sido usado para ajudar a manter a capacidade de coagulação dos doentes enquanto outros tratamentos são usados para parar a produção de anticorpos. Antes de administrar o factor VIII, tem de ser determinado que o anticorpo do doente não reage cruzadamente com o factor VIII derivado de animais. Este tratamento geralmente funciona melhor com pacientes que têm títulos de anticorpos que são <50 unidades Bethesda.
Também disponíveis agora são concentrados de complexo de protrombina (por exemplo, Konyne, Autoplex T), uma combinação de fatores de coagulação que contém formas ativadas de fatores X e VII e, portanto, ultrapassa o braço intrínseco inibido da cascata (4). Como o paciente recebe fatores de coagulação ativados, existe o risco de converter os pacientes a um estado trombótico, portanto eles devem ser monitorados para sinais de coagulação intravascular disseminada ou trombose venosa profunda.
Um outro tratamento disponível é uma forma recombinante do fator VIIa (NovoSeven). Pensa-se que este reage com o fator tecidual e assim ativa o fator X, estimulando a cascata de coagulação comum e contornando o braço intrínseco, que é inibido (5).
Reconsiderando imunossupressores, esteróides e, na maioria dos casos, quimioterapia citotóxica são administrados, semelhante ao tratamento de outras doenças auto-imunes. Além disso, a imunoglobulina intravenosa tem sido utilizada com algum sucesso. Como em muitos casos em que a imunoglobulina intravenosa é utilizada, o mecanismo exato de ação não é claro. No entanto, pensa-se que os anticorpos anti-idiotípicos estão presentes na imunoglobulina humana combinada que neutraliza o inibidor adquirido (1).
Plasmaférese e troca de plasma não são úteis no tratamento desta doença. O inibidor do factor VIII está na classe dos auto-anticorpos IgG, e a plasmaférese não é eficaz no tratamento dos processos mediados por IgG porque a maior parte da IgG está presente no espaço extravascular e, portanto, não é eliminada eficazmente pela troca de plasma.
A maioria dos doentes recebe uma combinação destes tratamentos. Em um estudo recente, a duração média do inibidor do paciente foi de 18 a 27 meses, embora alguns pacientes tenham clareado seu inibidor em 6 a 12 meses (6).
A paciente discutida acima recebeu transfusões de sangue e fator VIII antes de sua cirurgia, na tentativa de normalizar seu PTT. Isto ajudou inicialmente, mas tornou-se menos eficaz com transfusões contínuas, e ela foi levada à cirurgia. Ela foi então transferida para a BUMC para posterior tratamento. Ela começou a usar esteróides de alta dose e recebeu ciclofosfamida intravenosa. Além disso, ela recebeu NovoSeven através de infusão intravenosa a cada 2 horas até que sua condição se estabilizasse. Seu anticorpo não reagiu com fator VIII porcino, então esta foi uma possível opção de tratamento, mas não foi necessário neste caso.
O hematoma retroperitoneal não produziu nenhum efeito clínico significativo, e as tomografias computadorizadas subseqüentes mostraram uma diminuição em seu tamanho.
A paciente continuou com alguns coágulos vaginais, e os exames revelaram extravasamento ativo de 2 ramos da artéria ilíaca interna esquerda. Foram consultados radiologistas intervencionistas, que conseguiram embolizar os vasos e parar o sangramento.
Os valores laboratoriais da paciente melhoraram: O PTT voltou quase ao normal, o hematócrito permaneceu estável, os títulos de inibidor em série mostraram declínio do inibidor de 4 unidades de Bethesda para nenhuma, e o nível do fator VIII subiu de 7% para 17%. Ela recebeu uma segunda dose de ciclofosfamida e teve alta 3 semanas após a sua transferência para o BUMC, que foi um total de 7 semanas após o parto. Ela foi mantida em prednisona como paciente ambulatorial. Em uma visita ao consultório algumas semanas depois, foi observado que o inibidor havia retornado, e a paciente foi readmitida brevemente para receber imunoglobulina intravenosa e quimioterapia adicional (vincristina). Já se passaram 4 meses desde a data do parto, e a paciente e o bebé estão a sair-se bem.