Resposta clínica ao tazaroteno
Um estudo piloto apoiado pela Allergan Inc, Irvine, Ca, EUA de 10 mulheres voluntárias com idades entre 45 e 65 anos com pele moderadamente fotodamizada, usou um duplo-cego randomizado dentro da comparação de pacientes para comparar os efeitos do tazaroteno 0.1% de gel aplicado a um antebraço fotodamizado versus placebo no braço oposto uma vez por dia durante 12 semanas (Sefton et al 2000). As medidas de resultado incluíram mudanças no eritema, aspereza, flacidez, manchas, espessura da pele e perda de água transepidérmica (TEWL). As biópsias de pele foram realizadas nas semanas 0 e 12 de ambos os antebraços. O gel de tazaroteno em comparação com o gel veicular resultou em uma melhora significativa (p < 0,05) da suavidade da pele, medida pelas mudanças na topografia de superfície capturadas por réplicas de silicone tomadas no início e no final do período de estudo de 12 semanas. Embora não tenha havido diferença detectável na espessura da pele no ultra-som, a análise histológica mostrou um aumento significativo na espessura da epiderme com tratamento com tazaroteno em comparação com o veículo (aumentos médios de 90% e 14%, respectivamente p = 0,008). TEWL, higroscopicidade e capacidade de retenção de água foram todos significativamente aumentados pelo tazaroteno em comparação com o veículo. A análise histológica global mostrou pelo menos uma melhora moderada em 7 dos 9 participantes do lado tratado com tazaroteno (1 sujeito abandonou o estudo, embora não seja dada razão para isso) com base na avaliação de várias alterações, incluindo acantose (epiderme espessada), queratinócitos hiperplásicos, correção da atipia queratinócica e alargamento dos espaços intercelulares devido a um acúmulo de ácido hialurônico. Todos os sujeitos tiveram efeitos colaterais locais no antebraço tratado com tazaroteno, incluindo eritema (todos resolvidos em 2 semanas), o que levou à dificuldade de manter o estudo cego.
A fim de investigar melhor o uso de tazaroteno na pele fotodanizada, Kang et al conduziram uma comparação paralela multicêntrica maior de 0,01%, 0,025%, 0,05% e 0,1% de cremes de tazaroteno contra 0,05% de creme emoliente de tretinoína e creme veicular aplicado uma vez por dia durante 24 semanas (Kang et al 2001). Allergan Inc. financiou o estudo de 349 voluntários com idade igual ou superior a 18 anos com fotodamagem facial moderada, com base numa escala de 6 pontos na linha de base, utilizando uma linha de orientação fotonumérica (0 indica sem fotodamagem; 3, fotodamagem moderada; 5 fotodamagem muito grave). Os tratamentos tópicos foram aplicados uma vez por dia à noite. Trinta e sete sujeitos não concluíram o estudo-11 devido a eventos adversos, porém a análise foi feita através da intenção de tratamento. As medidas de resultados clínicos incluíram avaliação global da fotodamagem (usando a escala de 6 pontos), resposta global ao tratamento (em uma escala de 7 pontos onde 0 indica resposta completa; 3 indica resposta moderada e; 6, condição piorou) e avaliação das seguintes características individuais: rugas finas, hiperpigmentação mosqueada, lentiginas, rugas grosseiras, rugosidade tátil, despigmentação irregular, tamanho dos poros, elastose, queratoses actínicas e telangiectasia. Os sujeitos também foram solicitados a realizar uma auto-avaliação da sua resposta ao tratamento e se continuariam a utilizar a medicação em estudo. As características histológicas foram avaliadas em amostras retiradas de 31 sujeitos na linha de base e na semana 24, e foram retiradas réplicas da profilometria da superfície cutânea da área dos pés de galinha de 53 sujeitos (8 ou 9 por grupo) antes e depois do tratamento e avaliadas por análise de imagem assistida por computador.
Na semana 24, a proporção de indivíduos com uma melhora significativa nas rugas finas (pelo menos 1 grau melhor em relação à linha de base) foi significativamente maior em todos os grupos de tratamento retinóide, (exceto 0,025% de tazaroteno que se tornou significativo na semana 26 de avaliação pós-tratamento) em comparação com o veículo (p < 0,002). A melhora da hiperpigmentação mosqueada em relação ao veículo só foi significativa nos grupos de 0,05% de tretinoína e 0,1% de creme de tazaroteno. A resposta global global ao tratamento (pelo menos 1 grau melhorou em relação à linha de base) foi de 67% com 0,1% tazaroteno, 52% com 0,05% tazaroteno, 41% com 0,01% tazaroteno, 55% com 0,05% tretinoína e 22% com veículo. A análise histológica pós-tratamento mostrou aumento significativo do espessamento epidérmico em relação à linha de base em todos os grupos retinóides, embora isso não tenha sido significativo quando comparado com o veículo. Todos os retinóides reduziram o conteúdo de melanina, mas não resultaram em alterações significativas na atipia celular, elastose dérmica ou colágeno tipo 1. A profilometria óptica das réplicas da superfície da pele não produziu resultados significativos.
Os eventos adversos relacionados ao tratamento foram geralmente leves a moderados, e incluíram eritema, irritação e descamação da pele. A auto-avaliação mostrou 0,1% de tazaroteno e 0,05% de cremes de tretinoína foram favorecidos em relação ao veículo na avaliação da resposta ao tratamento.
Um estudo randomizado multicêntrico adicional da eficácia de uma vez por dia 0,1% de creme de tazaroteno aplicado no rosto em comparação com o veículo também confirmou os efeitos benéficos do tazaroteno no tratamento dos sinais de fotodamagem (mais uma vez o financiamento do estudo foi fornecido pela Allergan Inc) (Phillips et al 2002). O estudo consistiu num período de 24 semanas em que os sujeitos foram randomizados para 0,1% de creme de tazaroteno ou veículo, seguido de uma extensão de 28 semanas de rótulo aberto em que todos os sujeitos receberam tazaroteno. Oitenta e seis por cento dos 563 sujeitos inscritos completaram ambas as fases do estudo com 20 dos 283 pacientes tratados com tazaroteno interrompendo devido a efeitos adversos na fase duplo-cego. Os sujeitos incluídos tinham mais de 18 anos de idade, fototipos de pele I, II, III ou IV com pelo menos leve gravidade de rugas finas e hiperpigmentação mosqueada e pelo menos gravidade moderada de um destes. As principais medidas de resultado foram rugas finas e hiperpigmentação mosqueada e também incluíram avaliação global da fotodamagem, resposta global ao tratamento e avaliação do paciente da fotodamagem. Não é indicado se a análise foi baseada na intenção de tratamento.
Como no estudo anterior foi usada uma escala de 5 pontos para avaliar a prega fina, hiperpigmentação mosqueada, lentiginas, elastose, pigmentação irregular, aspereza tátil, prega grosseira e telangiectasia, uma escala de 6 pontos foi usada para avaliar a fotodamagem global e uma melhora global de 7 pontos. O tazaroteno resultou em uma incidência significativamente maior de melhora clínica (pelo menos 1 grau) tanto em rugas finas (a partir da semana 8) quanto em hiperpigmentação mosqueada (a partir da semana 2) em comparação com o veículo (p < 0,01). Houve também uma incidência significativamente maior de pacientes com melhora em lentiginas, elastose, tamanho dos poros, enrugamento grosseiro, avaliação global da fotodamia e melhora global no grupo do tazaroteno. Telangiectasia e ceratoses actínicas não melhoraram significativamente. Mais de 80% dos pacientes do grupo do tazaroteno consideraram sua fotodamagem pelo menos um pouco melhor a partir da semana 12, em comparação com menos de 45% dos pacientes que utilizaram o veículo. Durante a fase de etiquetagem aberta houve melhora clínica contínua em pacientes previamente tratados com tazaroteno sugerindo que na prática clínica períodos prolongados de tratamento poderiam produzir melhores resultados. A melhoria observada no grupo tratado com veículo pode ter resultado em parte do uso de emolientes e também da exigência dos pacientes de usar um protetor solar e restringir a exposição ao sol durante o estudo.
Monitoramento dos níveis sanguíneos de ácido tazarotênico em 48 pacientes que haviam recebido tazaroteno em ambas as fases do estudo mostrou que os níveis médios foram de 0,13 ng/ml: não excedendo 0,71 ng/ml, e não aumentando com a duração do tratamento (níveis endógenos totais de ácido retinóico plasmático 6,6 ng/ml). Como esperado, os eventos adversos foram principalmente sinais de irritação da pele.
Para comparar ainda mais os efeitos do tazaroteno e da tretinoína no tratamento da pele fotodanizada, um estudo de grupo paralelo multicêntrico, duplo-cego e randomizado (apoiado por financiamento da Allergan Inc), avaliou o creme 0,1% de tazaroteno e a tretinoína 0,05% de creme emoliente usado uma vez por dia durante 24 semanas (Lowe et al. 2004). Os critérios de inclusão e as medidas de resultados foram os mesmos do estudo anterior (critérios de inclusão: pelo menos rugas finas leves e hiperpigmentação mosqueada, e pelo menos níveis moderados de um destes). Os sujeitos também foram instruídos a usar protetor solar (=SPF 15) pelo menos todas as manhãs, e a análise foi feita com base na intenção de tratar. Cento e cinquenta e sete dos 173 sujeitos matriculados completaram o estudo: 3 sujeitos no grupo do tazaroteno se retiraram devido a eventos adversos e 2 no grupo da tretinoína.
A incidência de sucesso do tratamento, como definido por 50% ou mais de melhora global no final do estudo, foi de 78% no grupo do tazaroteno e 67% no grupo da tretinoína: a significância estatística a favor do tazaroteno foi alcançada somente às 16 semanas. Outras diferenças estatisticamente significantes obtidas a favor do tazaroteno incluíram melhora na hiperpigmentação mosqueada nas semanas 12 e 16 e avaliação geral na semana 16, embora na semana 24 a melhora na prega fina tenha sido a única variável com diferença estatisticamente significante (p < 0,01).
Oitenta e um por cento dos indivíduos no grupo tazaroteno e 84% no grupo tretinoína relataram que continuariam a usar a medicação em estudo se optassem por continuar o tratamento para a fotodamia após o estudo. Os eventos adversos foram semelhantes aos estudos anteriores; a única diferença significativa foi uma maior incidência de “queimadura” da pele no grupo do tazaroteno na primeira semana de tratamento.
Em 2005 foi publicado um novo estudo randomizado e duplo-cego de creme 0,1% de tazaroteno usado por 24 semanas para tratar a fotodamagem facial (Kang, Krueger et al. 2005). O objetivo deste estudo foi confirmar a eficácia e tolerabilidade do tazaroteno. Os critérios de inclusão foram os discutidos anteriormente. As medidas de resultados primários foram, mais uma vez, rugas finas e hiperpigmentação mosqueada, conforme medida na escala de 5 pontos. A melhora clinicamente significativa foi definida como pelo menos 10% de diferença entre os grupos na incidência de pacientes com pelo menos 1 grau de melhora em relação à linha de base. As medidas de desfecho secundário incluíram lentiginas, despigmentação irregular, elastose, tamanho aparente dos poros, aspereza tátil, rugas grosseiras, telangiectasia, avaliação global integrada da fotodamia e resposta global ao tratamento (como no estudo anterior de Kang et al).
Fotografias feitas na linha de base foram usadas para auxiliar os investigadores na avaliação da resposta ao tratamento. A análise da eficácia clínica foi baseada na intenção de tratamento.
Quinhentos e cinco sujeitos, de 568 inscritos, completaram o estudo: 14 descontinuados devido a eventos adversos. 63% dos indivíduos tratados com tazaroteno obtiveram melhora clínica no enrugamento fino na semana 24, comparado com 24% no grupo veículo (p < 0,001) e 87% vs 43% obtiveram melhora na hiperpigmentação mosqueada (p < 0,001). Também houve percentuais significativamente maiores de pacientes que obtiveram melhora clínica em lentiginas, dispigmentação irregular, tamanho aparente dos poros, elastose, aspereza tátil e avaliação global integrada. Não houve diferenças significativas entre os grupos nas rugas grosseiras, telangiectasias ou ceratoses actínicas. Na semana 24, 93% dos indivíduos tratados com tazaroteno consideraram sua fotodamia pelo menos um pouco melhor em comparação com 49% dos indivíduos tratados com veículo. Os eventos adversos foram mais comuns no grupo de tratamento ativo e incluíram queimadura, descamação e eritema. Os autores comentam que a redução no tamanho aparente dos poros pode ter um papel importante na satisfação geral dos pacientes. Possíveis hipóteses para explicar essa redução incluem a síntese de colágeno induzida por retinóides e/ou um efeito comedolítico.