Harvard University and Deerfield Management anunciou hoje a seleção de um primeiro projeto para financiamento sob o Lab1636 R&D aliança que visa avançar promissoras inovações de laboratórios em toda a Universidade para o desenvolvimento clínico de novas terapêuticas. O projeto surge do laboratório de David Ginty, o Edward R. e Anne G. Lefler Professor de Neurobiologia no Instituto Blavatnik da Harvard Medical School (HMS) e um investigador do Howard Hughes Medical Institute. Lauren Orefice é uma antiga investigadora pós-doutorada no Ginty Lab e agora professora assistente de genética na HMS e no Massachusetts General Hospital. Em uma sessão de perguntas e respostas, Ginty e Orefice discutem seu recente progresso na identificação de possíveis tratamentos para a hipersensibilidade ao toque que freqüentemente ocorre em pessoas com distúrbios do espectro do autismo (ASD), e sua esperança de maior inovação em neurociência.
Q&A
David Ginty e Lauren Orefice
OTD: Como as pessoas experimentam a hipersensibilidade ao toque?
GINTY: Bem, a verdade é que não sabemos realmente como é que elas experimentam. Sabemos que em certos distúrbios, incluindo o autismo, o toque leve pode ser altamente aversivos. Na verdade, há vários exemplos de desordens onde vemos a super-reactividade do toque; uma pessoa irá reagir anormalmente ao que você e eu consideraríamos estímulos inócuos do toque. Para um grande número de pessoas com autismo, o toque leve pode ser aversivo, e normal, o toque de desenvolvimento também pode ser aversivo. Referimo-nos a este fenómeno com termos como “evitação táctil” e “defensividade táctil”
OREFICE: As pessoas com ASD descrevem frequentemente que certos tipos de roupa podem ter comichão ou ser difíceis de usar. Os cortes de cabelo podem até ser muito difíceis para as pessoas lidarem, e há certos barbeiros ou cabeleireiros para os quais eles vão. Coisas como tempo inclemente, chuva forte, podem ser realmente avassaladoras ou assustadoras para algumas pessoas. Para a maioria de nós, normalmente não estamos cientes do fato de que estamos sentados em uma cadeira, usando uma camisola, e o ar condicionado está ligado, etc. Mas para algumas pessoas com autismo, alguns destes aspectos tácteis do seu ambiente sentem-se mais presentes, ou mais profundos, como se o volume fosse aumentado.
GINTY: Curiosamente, não vemos esta sensibilidade táctil apenas no ASD. Em outros distúrbios como a dor neuropática, que pode ser causada pela quimioterapia, diabetes, ou danos que afetam o sistema somatosensorial, o toque leve também pode ser aversivos. Pode ser doloroso.
OTD: Para as pessoas que nascem com isto, em termos de desenvolvimento, como é que isto acontece a longo prazo?
OREFICE: Este é, penso eu, um aspecto realmente importante do que eu e o David fazemos nos nossos laboratórios, e sobre o que continuamos a fazer perguntas. Estamos tentando entender como um senso anormal de toque impacta o cérebro e, em última instância, comportamentos sociais complexos.
GINTY: Pensamos que o tacto é o primeiro sentido a desenvolver. A primeira troca social entre um bebê e seus pais ocorre através do sentido do tato. Pode-se dizer que o tacto é onde começa o desenvolvimento social. É fascinante que vários estudos em humanos, primatas não humanos e outros animais tenham sugerido que o toque normal é necessário para o desenvolvimento de processos cognitivos normais.
Nos nossos próprios estudos com ratos, descobrimos que se uma lesão genética que causa sobre-reactividade táctil é introduzida no desenvolvimento do sistema nervoso periférico, os animais também exibem alterações comportamentais – um comportamento de ansiedade bastante profunda, por exemplo, e alguns comportamentos aberrantes de interacção social. Por outro lado, se as mesmas lesões genéticas são introduzidas em ratos adultos jovens, os animais ainda exibem a sobre-reactividade táctil, mas não exibem um comportamento de ansiedade. Então há uma profunda ligação entre o toque de desenvolvimento e a reatividade tátil e a aquisição de comportamento normal.
OTD: Então a esperança e a hipótese é, presumivelmente, que se você puder abordar o que está acontecendo nos nervos periféricos na janela de desenvolvimento correta, você pode ser capaz de evitar que este tipo de coisas apareçam no caminho.
OREFICE: Exatamente. Achamos que há uma necessidade crítica de uma entrada táctil normal durante um período inicial de desenvolvimento. Gostaríamos de ser capazes de identificar essa janela crítica, para tratar a sobre-reactividade táctil em crianças pequenas.
GINTY: O nosso pensamento é que, mesmo na idade adulta, evitar a sobre-reactividade táctil e assim evitar a defensividade e a defensiva seria altamente benéfico. Mas nós supomos que, se pudéssemos tratá-lo de forma evolutiva, então também poderia ter uma consequência a longo prazo de melhorar a ansiedade e possivelmente até mesmo comportamentos de interação social mais tarde na vida.
OTD: Você acha que um tratamento para reduzir a hipersensibilidade táctil seria tomado ao longo da vida, ou durante períodos críticos de desenvolvimento?
GINTY: Nós não sabemos. O tratamento a longo prazo que começa cedo é uma coisa boa para os modelos animais do ASD. Assim, com base em nossos estudos com ratos, podemos especular que os maiores benefícios viriam do tratamento da reatividade excessiva tátil a longo prazo. Mas isso está realmente no ar, porque estudos humanos ainda não foram feitos.
OREFICE: Se estamos especulando, podemos imaginar que além de melhorar o sentido do tato no desenvolvimento, um tratamento futuro também poderia melhorar os sintomas agudos em pessoas que estão além deste período crítico. Supondo que uma pessoa sabe que vai estar envolvida numa situação particularmente estressante, como um coquetel, talvez pudéssemos amortecer um pouco esses insumos externos para o domínio tátil. Mas temos um longo caminho pela frente.
OTD: Como pesquisador, como você sabe quando é hora de se envolver com um parceiro corporativo?
GINTY: Para mim, é muito fácil. Meu laboratório, meus pós-doutorandos e alunos de doutorado, estão interessados em entender a biologia básica e desenvolver novas idéias ou princípios que emergem desse trabalho, revelando novas oportunidades. O desenvolvimento de drogas e tudo o que isso implica não é o nosso foco, nem é a nossa força. Medchem para identificar variantes químicas e candidatos a medicamentos, testar sua atividade, fazer análise farmacodistributiva, farmacodinâmica, definir modos ótimos de entrega e medidas de segurança, são todos trabalhosos e caros. Esses detalhes realmente especializados de desenvolvimento e otimização de medicamentos são melhor abordados, pelo menos no nosso caso, por uma empresa dedicada que faz isso para viver.
Esta é a primeira vez que o meu laboratório foi capaz de mover algo tão longe que é tão promissor. E foi preciso um postdoc muito talentoso no laboratório – Lauren – para que isso acontecesse. Agora, é o momento perfeito para tirarmos este trabalho dos nossos laboratórios e do domínio básico da biologia e da descoberta e para o movermos para a utilidade clínica com o Lab1636.
OTD: O que mais precisa acontecer para desenvolver os conhecimentos do seu laboratório para beneficiar os pacientes?
GINTY: Bem, há muito espaço entre identificar um mecanismo fisiopatológico num modelo de rato e perceber se é relevante num humano. Isto apresenta um forte caso para os esforços de colaboração entre clínicos-cientistas e cientistas básicos.
Se este trabalho vai ser traduzido, e vamos avançar para ensaios clínicos, precisamos de ter medições fiáveis em humanos, especialmente em crianças pequenas, por isso esta é outra peça que esperamos conseguir, com os nossos colaboradores clínicos.
OREFICE: Não assumimos que cada pessoa com autismo tenha uma profunda sobre-reactividade. Portanto, parte do que estamos fazendo agora com nossos colaboradores na Beth Israel e no Boston Children’s Hospital é tentar encontrar uma métrica quantitativa e objetiva de super-reatividade somatossensorial. Se pudermos fazer isso em adultos, e também em idades anteriores, isso nos ajudará a identificar quais pacientes demonstram excesso de reatividade de toque e, portanto, podem se beneficiar deste tipo de tratamento.
OTD: Como surgiu o relacionamento com o Deerfield’s Lab1636?
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GINTY: O Gabinete de Desenvolvimento Tecnológico aqui em Harvard é soberbo. Este grupo foi fundamental para fazer avançar o nosso projecto porque são eles que têm conhecimento de quem estaria interessado em traduzir o trabalho. Eles entenderam o que precisava ser feito para fazer um caso convincente e quem, na indústria, teria interesse no trabalho e teria a capacidade de levá-lo adiante em uma escala maior. Eles foram surpreendentes em termos de fazer conexões e transmitir a mensagem de nossas descobertas. Então, de muitas maneiras, o escritório de desenvolvimento de tecnologia realmente – brilha aqui, eu diria.
OTD: Da sua perspectiva, como tem sido a trajetória, da descoberta à tradução?
GINTY: A razão pela qual conseguimos trazer nosso trabalho até aqui é que desenvolvemos uma forte capacidade em genética, eletrofisiologia e usando o mouse como sistema modelo, o que nos permitiu perguntar sobre o locus da disfunção, contabilizando a super-reatividade do toque em modelos ASD: É um distúrbio da espinal medula espinhal? É um distúrbio do sistema periférico nervoso? A disfunção no cérebro é responsável pelo excesso de reatividade ao toque? Quais células nervosas ou neurônios são os afetados e por quê? Nós estamos preparados para fazer este tipo de perguntas. E isso é algo que estamos construindo há 20 anos.
A cerca de três anos atrás, o trabalho de Lauren e seus colegas no laboratório deixou claro que pode haver maneiras de visar o sistema nervoso periférico para reverter a super-reatividade de toque nos ASDs. Devido a esta nova oportunidade terapêutica, o Acelerador Biomédico Blavatnik e os mecanismos de financiamento do Q-FASTR tornaram-se bastante convincentes. Houve uma verdadeira oportunidade translacional decorrente do trabalho, que estávamos entusiasmados em perseguir. E estávamos, mais uma vez, excepcionalmente preparados para perguntar sobre a potencial translatabilidade dos resultados. O apoio financeiro do Acelerador Blavatnik e do Q-FASTR, e um subsídio da Fundação Simons, foram fundamentais para nos ajudar a definir uma abordagem farmacológica de prova de princípio destinada a tratar o excesso de reactividade táctil. Esses fundos permitiram que o projeto chegasse a um ponto em que se tornasse obrigatório para uma empresa externa investir os recursos e capacidades adicionais necessários para levar o trabalho adiante.
OTD: O que você espera, tanto para este projeto como de forma mais ampla?
GINTY: Bem, é simples. Seria um sonho tornado realidade se pudéssemos ajudar a melhorar a qualidade de vida das pessoas com autismo, e também dos seus cuidadores.
OREFICE: É difícil, quando se é um cientista básico, saber quando se encontrou algo que pode ser realmente benéfico para a saúde humana. Mas quando você percebe que você pode ser capaz de ajudar as pessoas e melhorar a maneira como elas experimentam o mundo, é tão gratificante. Isso me motiva a continuar a pesquisa básica. Assim, à medida que o nosso projecto se move para o Lab1636, o meu laboratório e o laboratório do David continuarão a fazer mais perguntas biológicas básicas para compreender os mecanismos através dos quais a sobre-reactividade táctil ocorre.
GINTY: Há também milhões de pessoas com dores crónicas, com opções de tratamento limitadas. Nossa dependência de opióides tem sido altamente problemática, por razões óbvias. Indo adiante, meu laboratório está mergulhando profundamente na compreensão da biologia molecular de todos os subtipos de neurônios sensoriais. Estou otimista que nos próximos anos, além da estratégia para reduzir a reatividade excessiva tátil, serão revelados novos alvos medicamentosos nos neurônios periféricos que nos permitirão pensar em novas maneiras de tratar a dor crônica. Talvez, com o tempo, esta abordagem nos ajude a sair da nossa dependência clínica dos agonistas mu opióides.
OTD: A sua perspectiva é diferente, tendo passado por este tipo de experiência translacional? David, eu ouço-te falar em encontrar novos alvos drogáveis – é algo em que tu estarias a pensar há cinco anos atrás da mesma maneira?
GINTY: Para mim, sim, eu acho que teria sido. Mas uma diferença agora é que a tecnologia avançou ao ponto, especialmente com sequenciamento profundo, de que novos alvos potenciais de drogas são deixados claros para que possamos ver. A minha experiência com este projecto deixa-me entusiasmado com a possibilidade de aproveitar o nosso conhecimento da biologia do sistema periférico-nervoso, e dos alvos medicamentosos nos próprios neurónios sensoriais, para definir novas abordagens terapêuticas. Isso parece-me convincente. Penso que vai haver muito espaço para parcerias adicionais nos próximos cinco a sete anos para abordagens paralelas, ou abordagens complementares, não apenas para o tratamento de distúrbios que envolvam reatividade excessiva de luz, mas também para a sensação de dor.
OREFICE: Mudou a minha perspectiva de muitas maneiras. Quando iniciamos estes projetos em ratos há cerca de cinco anos atrás, não tínhamos idéia do que iríamos encontrar. E ficamos muito surpreendidos e encorajados com as descobertas, as observações robustas que fizemos.
O que me ensinou acima de tudo foi seguir a sua ciência, ouvir os dados e rodear-se de pessoas realmente inteligentes e capazes, incluindo o pessoal do Escritório de Desenvolvimento Tecnológico, que podem ver a sua pesquisa a partir de perspectivas diferentes de como você poderia ver normalmente. Isso pode transformar tudo o que você está fazendo e elevar seu trabalho a uma arena totalmente nova.
Há algo realmente especial em estar em Harvard para este tipo de trabalho. Estando aqui, no ambiente certo, e com grandes colaboradores, conseguimos encontrar alguma biologia realmente interessante que esperamos que venha a ajudar os humanos.