Există un rol pentru stimularea nervului vag în tratamentul tulburării de stres posttraumatic?

Turba de stres posttraumatic (PTSD) se dezvoltă la persoanele care au fost expuse la o traumă și, în consecință, suferă de suferință sau afectare funcțională timp de cel puțin o lună. Simptomele includ sentimente de retrăire a evenimentului traumatic, evitarea amintirilor legate de traumă, anxietate și excitare crescute și gânduri sau sentimente negative. Dezastrele naturale recente, împușcăturile în masă, atacurile teroriste și orașele aflate în stare de asediu se adaugă la povara globală a PTSD care, potrivit unui studiu din 2017, afectează 4-6% din populația globală , deși majoritatea traumelor sunt legate de accidente și violență sexuală sau fizică . Din păcate, nu există un leac cunoscut, iar tratamentele actuale nu sunt eficiente pentru toți pacienții. Un grup de lucru de psihofarmacologie PTSD a publicat recent declarația lor de consens care solicită acțiuni imediate pentru a aborda criza în tratamentul PTSD, citând trei preocupări majore. În primul rând, doar două medicamente (sertralina și paroxetina) sunt aprobate de către FDA din SUA pentru tratamentul PTSD. Aceste medicamente reduc severitatea simptomelor, dar este posibil să nu producă o remisiune completă a simptomelor. A doua preocupare este legată de polifarmacie. Pacienților cu PTSD li se prescriu medicamente pentru a aborda fiecare dintre numeroasele și diversele lor simptome unice și diverse, inclusiv anxietatea, dificultatea de a dormi, disfuncțiile sexuale, depresia și durerea cronică, fără investigații empirice suficiente cu privire la interacțiunile dintre medicamente. Comorbiditatea ridicată dintre PTSD și dependență oferă provocări suplimentare pentru farmacoterapii. Cea de-a treia preocupare majoră este lipsa progreselor în tratamentul PTSD; din 2001 nu a fost aprobat niciun medicament nou .

După ameliorarea simptomelor, abordarea „standard de aur” axată pe traume pentru tratarea patologiei PTSD este terapia bazată pe expunere, în cadrul căreia pacienții sunt expuși la reamintirile traumei până când învață să asocieze aceste indicii cu siguranța. Deși există dovezi bune de eficacitate a acestei abordări, nu toți pacienții răspund pe deplin la terapie . Terapia prin expunere depinde de procesul de stingere a memoriei fricii condiționate, care este depășită de o nouă memorie care se dezvoltă prin expuneri repetate. Pacienții cu tulburări de anxietate și PTSD prezintă deficiențe în capacitatea lor de a stinge temerile condiționate , ceea ce ar putea contribui la dezvoltarea tulburărilor și poate interfera cu progresul în terapie. Deoarece memoria traumei nu se pierde, ci, mai degrabă, îmbunătățirile prin terapie depind de noile asociații învățate care concurează cu asociațiile traumatice, echilibrul dintre cele două amintiri se poate schimba în timp, ceea ce duce la recidivă . Alte provocări includ dificultatea de a recunoaște și de a stinge frica de toți stimulii condiționați și o rată mare de abandon , ceea ce nu este surprinzător având în vedere că evitarea este unul dintre simptomele PTSD.

Multe laboratoare de cercetare pe animale au făcut eforturi pentru a dezvolta tratamente adjuvante pentru a accelera sau a spori efectele terapiilor bazate pe expunere. Lucrările de pionierat efectuate de Michael Davis au arătat că administrarea medicamentului de îmbunătățire cognitivă d-cicloserină înainte de a expune șobolanii la indicii condiționate neforțate a îmbunătățit extincția , iar el și colegii săi au transpus ulterior descoperirea atunci când au constatat că d-cicloserina a îmbunătățit, de asemenea, efectele terapiei de expunere la pacienții cu fobii specifice . Cu toate acestea, rezultatele studiilor de evaluare a efectelor potențatorilor cognitivi ca adjuvanți ai terapiei de expunere sunt mixte în cazul PTSD . O posibilă explicație este că medicamentele administrate înainte de ședințele de terapie prin expunere riscă să întărească asociațiile negative dacă expunerea produce anxietate. Au fost încercate medicamente anxiolitice, pe baza dovezilor că aceste medicamente ar trebui să îmbunătățească tolerabilitatea și să reducă răspunsul anxios în timpul expunerii. Cu toate acestea, rezultatele indică faptul că medicamentele anxiolitice nu îmbunătățesc efectele terapiei prin expunere . O explicație este că răspunsul anxios este necesar pentru succesul terapiei de expunere, deoarece pacienții trebuie să învețe să nu se teamă de propriul răspuns de frică . Alternativ, la fel cum stresul poate spori stocarea evenimentelor traumatice, răspunsul anxios poate spori consolidarea memoriei de extincție . În concordanță cu acest lucru, medicamentele anxiolitice tind să afecteze consolidarea memoriei. Un adjuvant ideal ar valorifica mecanismele care sporesc consolidarea amintirilor traumatice pentru a promova amintiri de extincție la fel de puternice, ocolind sau evitând în același timp răspunsul aversiv la stres.

Dovedele emergente sugerează că stimularea nervului vag (VNS) poate fi un adjuvant benefic pentru terapiile bazate pe expunere prin îmbunătățirea specifică perechilor sale a consolidării memoriei și a plasticității neuronale. Interesul pentru nervul vag (al zecelea nerv cranian) ca neuromodulator provine din mai multe decenii de cercetări care indică faptul că nervul vag servește ca o punte între sistemul nervos autonom periferic și creier. Acesta semnalează creierul în perioadele de activitate simpatică crescută, favorizând stocarea rapidă a amintirilor care sunt importante pentru supraviețuire . Ca parte a sistemului nervos parasimpatic, activarea nervului vag contracarează răspunsul simpatic la stres.

VNS îmbunătățește memoria la șobolani și la oameni , sugerând că asocierea VNS cu expunerea neforțată la indicii condiționate poate spori consolidarea memoriei de extincție. În concordanță cu această ipoteză, am constatat că VNS a îmbunătățit extincția fricii condiționate la șobolani . Numeroase dovezi indică faptul că VNS promovează plasticitatea neuronală, în special atunci când este asociat cu antrenamentul , iar acest efect implică modularea VNS a sistemului noradrenergic locus coeruleus . Am observat efecte de plasticitate în calea cortexului prefrontal infralimbic asociat extincției – amigdala bazolaterală după împerecherea VNS cu expunerea la indicii condiționate neforțate , sugerând că extincția îmbunătățită de VNS poate fi robustă, de lungă durată și mai puțin susceptibilă la recidivă. Într-un studiu recent, am constatat că VNS a îmbunătățit, de asemenea, extincția fricii condiționate într-un model de șobolan de PTSD. Acești șobolani exprimă mulți dintre biomarkerii și fenotipurile comportamentale care sunt asociate cu PTSD și, important, sunt rezistenți la extincția fricii condiționate . Am constatat că administrarea VNS în timpul sesiunilor de extincție a inversat această afectare a extincției și a împiedicat revenirea fricii. Șobolanii tratați cu VNS au avut, de asemenea, performanțe mai bune la testele de anxietate, excitare, evitare și interacțiuni sociale 1 săptămână mai târziu, ceea ce indică faptul că inversarea afectării extincției s-a tradus prin îmbunătățiri în alte simptome PTSD . În plus, VNS cronică, nepereche, așa cum se utilizează în tratamentul epilepsiei și depresiei, a îmbunătățit performanța pe scala de anxietate Hamilton la unii pacienți cu tulburări de anxietate , și a redus comportamentul asemănător anxietății la șobolani . Efectele VNS asupra extincției în studiile noastre nu sunt observate atunci când VNS este administrat la 30 min până la 1 h după antrenament . Prin urmare, VNS singur nu este suficient pentru a reduce răspunsul de frică. Aceste constatări sugerează că VNS poate reduce anxietatea, dar plasticitatea specifică de împerechere și modularea memoriei este necesară pentru îmbunătățirea extincției. Constatările noastre recente, nepublicate, indică faptul că șobolanii sunt mai predispuși să exploreze brațele deschise ale unui labirint plus ridicat imediat după ce au primit VNS, sugerând că VNS produce un efect anxiolitic acut. Mai mult, nivelurile de corticosteron au crescut semnificativ la șobolanii tratați cu șampon după testarea pe labirintul elevat plus, dar o astfel de creștere nu a fost observată la șobolanii tratați cu VNS. Această lucrare ar trebui să fie reprodusă în alte contexte, dar este un prim pas încurajator în direcția identificării unei terapii adjuvante care poate îmbunătăți tolerabilitatea și eficacitatea terapiilor bazate pe expunere.

FDA din SUA a aprobat VNS ca metodă de prevenire a crizelor la pacienții cu epilepsie rezistentă la tratament în 1997 și în 2000 pentru depresia rezistentă la tratament. Nervul vag inervează nucleul tractului solitar, care se proiectează în locus coeruleus și în alte zone corticale limbice și forebrainice . SNV crește nivelul de monoamine din creier, iar locus coeruleus joacă un rol în reducerea convulsiilor induse de SNV . Practica clinică actuală a VNS implică implantarea chirurgicală a unui electrod care este atașat la nervul vag cervical stâng prin intermediul unei incizii în gât. Electrodul este conectat printr-un conductor care este tunelizat pe sub piele la un generator de impulsuri care este implantat subcutanat în piept. Complicațiile chirurgicale, cum ar fi infecția sau efectele asupra corzilor vocale, apar la aproximativ 1% dintre pacienți . Abordările mai puțin invazive de stimulare a nervului vag pot fi eficiente. În secolul al XIX-lea, neurologul James Leonard Corning a dezvoltat dispozitive de stimulare transcutanată a nervului vag, în timp ce comprima artera carotidă, și a observat o scădere a frecvenței și a duratei convulsiilor . Acestea nu au fost studii controlate, iar Corning a abandonat abordarea din cauza efectelor secundare, cum ar fi amețeli și sincope; cu toate acestea, VNS transcutanat (t-VNS) și-a recăpătat recent statutul de instrument clinic. Stimularea electrică neinvazivă a vagului poate fi administrată transcutanat prin ramura aferentă auriculară a nervului, cu electrozi prinși în regiunea conchiliei urechii. Cu această t-VNS, stimulul electric, cu o intensitate care se situează deasupra detecției senzoriale, dar sub pragul durerii, este aplicat prin piele la câmpul receptiv al ramurii auriculare. Într-un studiu recent care a examinat efectele t-VNS asupra extincției fricii condiționate la om au fost observate rezultate mixte, iar cercetările clinice privind utilizarea t-VNS sunt limitate, dar pare a fi sigură și bine tolerată . Versiunile transcutanate ale VNS pot oferi beneficiile VNS fără riscurile intervenției chirurgicale; cu toate acestea, t-VNS nu este încă o terapie stabilită și determinarea eficacității sale necesită investigații suplimentare.

VNS este promițătoare ca adjuvant la terapiile bazate pe expunere, deoarece îmbunătățește consolidarea memoriei și promovează plasticitatea sinaptică, atenuând în același timp răspunsul simpatic la stres. Deși VNS a fost utilizat la om de peste două decenii, practica de asociere a acestuia cu terapia de expunere nu a fost testată la pacienți și multe întrebări rămân fără răspuns. Optzeci la sută din fibrele cervicale ale nervului vag stâng sunt fibre senzoriale aferente, iar studiile preclinice sunt în prezent în curs de desfășurare pentru a examina contribuțiile relative ale efectelor PNS versus CNS ale VNS. Diferențele individuale ale nervului și ale stării de excitare pot cauza variabilitatea efectelor la pacienții umani. Identificarea unui biomarker fiabil pentru efectele VNS ar fi benefică pentru personalizarea parametrilor de tratament între indivizi și ar putea fi utilizată pentru a evalua eficacitatea potențială a unor metode mai puțin invazive de stimulare a nervului vag, cum ar fi t-VNS. În cele din urmă, rămâne să se stabilească dacă VNS are un efect anxiolitic acut. Conform modelului nostru, stimularea nervului vagus ocolește răspunsul simpatic la amenințare, promovând în același timp plasticitatea și consolidarea rapidă a amintirilor de lungă durată. Rolul nervului vag în sistemul nervos parasimpatic este de a încetini răspunsul simpatic la stres. Unele dovezi indică faptul că VNS cronică reduce anxietatea la oameni și la șobolani. Dacă VNS poate reduce imediat anxietatea, acest lucru poate, sau nu, să fie benefic pentru terapiile bazate pe expunere. Aceasta poate interfera cu oportunitatea de a stinge frica de răspunsul de frică. Dimpotrivă, poate grăbi progresul și îmbunătăți complianța prin întreruperea asocierii dintre expunerea la indicii de traumă și răspunsul condiționat de frică în timpul terapiei. În prezent, sunt în curs de desfășurare studii pentru a determina dacă diferiți parametri de stimulare pot fi folosiți pentru a disocia efectele de memorie ale VNS de efectele anxiolitice.

În perioadele critice ale dezvoltării, creierul este mai plastic decât este mai târziu în viață. Cu toate acestea, atunci când este supus presiunii, creierul adult se poate adapta. Amintirile stocate rapid și de lungă durată ale evenimentelor care stârnesc emoții sunt un exemplu de plasticitate neuronală robustă care poate fi realizată în creierul adult. În 1890, William James scria: „O experiență poate fi atât de incitantă din punct de vedere emoțional încât aproape să lase o cicatrice pe țesuturile cerebrale”. Plasticitatea neuronală care stă la baza amintirilor traumatice poate fi adaptivă, reducând probabilitatea ca un comportament periculos să fie repetat. Ocazional, amintirile traumatice au consecințe dezadaptative, conducând la tulburări legate de anxietate sau de stres. Ne propunem să exploatăm potențialul nervului vag pentru a conduce plasticitatea neuronală în timpul terapiei de expunere, întrerupând în același timp răspunsul simpatic de luptă sau de fugă. Dacă vom reuși, vom profita de mecanismele care există cu scopul de a lăsa o amprentă de durată asupra creierului pentru a vindeca cicatricile cerebrale lăsate de traume.

.