Glucozuria renală

Se remarcă două mijloace de transport al glucozei: transportul activ facilitator și transportul activ secundar. Transportul facilitativ apare în esență în toate tipurile de celule și este determinat de gradientul de concentrație prin membranele celulare. Această formă de transport al glucozei este mediată predominant de membrii familiei de transportoare GLUT. Transportul secundar activ are loc în intestin și în tubulii renali (cu precădere în tubulii proximali) și este mediat de membri ai familiei de transportatori SGLT. GLUT-urile sunt codificate de genele SLC2, iar SGLT-urile sunt codificate de genele SLC5.

Reabsorbția glucozei are loc predominant la nivelul membranei de la marginea perie a segmentului convolutat al tubului proximal. Glucoza pătrunde pe partea luminală a celulelor tubulare proximale printr-un proces de transport activ mediat de purtător care necesită energie furnizată de gradientul de sodiu între compartimentele intra- și extracelulare generat de ATPaza sodiu-potasiu. Glucoza intră în celulă împreună cu sodiul, iar sodiul iese din celulă pe partea bazolaterală a celulei, ceea ce reprezintă un transport independent de sodiu și un transport facilitativ care nu necesită energie.

Există două familii diferite de transportatori de glucoză exprimate în tubulul proximal:

(i) Transportatorii apicali sunt SGLT-1 (tip 1) și SGLT-2. Acești transportatori necesită energie și sunt dependenți de sodiu.

(ii) Transportatorii de glucoză exprimați în domeniul bazolateral sunt GULT-1 și GLUT-2 care nu necesită energie, sodiu sau orice alt ion.

În tubul proximal inițial (denumit S1), sunt exprimate doar SGLT-2 și GLUT-2, în timp ce SGLT-1 și GLUT-1 sunt exprimate în partea medulară distală a tubului proximal (denumită S3). Afinitatea SGLT-2 este mai mică decât cea pentru SGLT-1. SGLT2 este un transportor de glucoză cu afinitate scăzută și capacitate mare. Acesta transportă doar o singură moleculă de glucoză, în timp ce SGLT1 este un transportor de glucoză cu afinitate mare și capacitate mică și transportă două molecule de glucoză. Acești transportatori se leagă inițial de sodiu, înainte de a se lega de glucoză, iar gradientul electrochimic de sodiu generat de Na+/K+-ATPază este forța motrice pentru activitatea simportorului. În condiții normale, expresia acestor transportatori nu variază și, astfel, capacitatea rinichilor de a reabsorbi glucoza este constantă. De asemenea, nu există hormoni care să aibă impact asupra acestor transportatori.

SGLT1 și SGLT2 sunt membri ai familiei de gene SLC5A (cunoscută și sub numele de familia de gene a simporatorilor de substrat de sodiu ). Douăsprezece dintre acestea au fost identificate în genomul uman, care are peste 230 de membri; mai multe dintre acestea (inclusiv SGLT1 și SGLT2) sunt asociate cu transportul glucozei de sodiu. Membrii SGLT sunt proteine multifuncționale legate de membrană. În afară de glucoză, aceștia sunt implicați și în transportul cuplat cu sodiu al altor zaharuri, monocarboxilați, aminoacizi, vitamine, ioni și osmoliți. Aceștia prezintă, de asemenea, activitate de uniportor de sodiu, canale pentru uree și apă, detectarea glucozei și suprimarea tumorilor.

Pe lângă faptul că provoacă glicozurie, un defect de reabsorbție a glucozei afectează și absorbția de apă și ioni. O scădere a reabsorbției glucozei este asociată cu o pierdere de aproximativ 70% din apa filtrată la nivelul glomerulului. Deoarece reabsorbția calciului în tubulul proximal urmează reabsorbția apei, glicozuria este în general asociată cu o excreție crescută de calciu.

SGLT2 este principalul contributor la reabsorbția renală a glucozei. SGLT2 este un cotransportator sodiu/glucoză de joasă afinitate, responsabil pentru cea mai mare parte a reabsorbției tubulare a glucozei filtrate. Acesta este responsabil pentru 80-90% din reabsorbția renală a glucozei. Gena SGLT2 codifică o proteină cotransportatoare de sodiu/glucoză care conține 672 de reziduuri de aminoacizi. Este exprimată aproape exclusiv în bordura luminală a tubului proximal timpuriu (denumit S1) din cortexul renal și, într-o măsură mult mai mică, în alte organe, cum ar fi ficatul, creierul, tiroida, mușchii și inima. Împărtășește o omologie de 59% cu SGLT-1 și are 14 domenii transmembranare putative. Este localizată pe cromozomul 6.

SGLT1 este o proteină care cuprinde 664 de reziduuri de aminoacizi și este o proteină cotransportoare cu un conținut ridicat de aminoacizi care este puternic exprimată în intestinul subțire și, într-o oarecare măsură, în rinichi, în apropierea tubului proximal medular (denumit S3). Are o greutate moleculară de aproximativ 73 kDa și 13 domenii transmembranare. Este responsabil de reabsorbția pentru cea mai mare parte a glucozei rămase. În ciuda omologiei dintre cele două, doar o singură mutație este comună: Arg137His. SGLT1 intestinal uman a fost localizat pe cromozomul 22.

Câțiva alți co-transportatori din această familie includ SGLT4, SGLT5, SGLT6 și SMIT1 care sunt exprimați în mai multe țesuturi, inclusiv în rinichi. SGLT3 este un canal ionic pornit de glucoză exprimat în neuronii colinergici și în joncțiunea neuromusculară și poate juca un rol în motilitatea intestinală declanșată de dietă.

Transportatorii de glucoză facilitatori au izoformele GLUT 1-5. GLUT2 este asociat în principal cu transportul glucozei în porțiunea convolutivă a tubului proximal. În segmentele cu rate mari de reabsorbție (segmentele S1 și S2), transportatorul este de capacitate mare, cu afinitate mică. La naștere, este prezentă și o cale de mare afinitate, cu capacitate scăzută, pentru a compensa activitatea redusă a căii de mare capacitate, cu afinitate scăzută.

Reabsorbția glucozei este dependentă de vârstă. La nou-născuții prematuri născuți la mai puțin de 30 de săptămâni de gestație, glucozuria este destul de frecventă, deoarece sarcina filtrată de glucoză livrată rinichiului este adesea prea mare pentru ca nefronul imatur să o poată gestiona. În mod normal, glucosuria apare atunci când conținutul de glucoză plasmatică este mai mare de 300 mg/dL, dar o parte din glucoză poate fi observată în urină la niveluri de glucoză plasmatică de până la 150 mg/dL, deoarece capacitatea de tratare a glucozei de către fiecare nefron în parte variază foarte mult. Această variabilitate provine din variația lungimii tubului proximal și din diferențele de dimensiune și localizare glomerulară. Cea mai mare parte a glucozei este reabsorbită la nivelul segmentului S1 de către transportatorul SGLT2 de mare capacitate, în timp ce glucoza rămasă care intră în segmentul S3 este reabsorbită de către transportatorul SGLT1 de mare afinitate; împreună, acestea minimizează pierderile de glucoză în urină.

Maximul tubular pentru glucoză (Tm glucoză, mg/min/1,73 m2) corectat pentru rata de filtrare glomerulară (GFR) variază în funcție de vârstă. Tm glucoză/GFR (mg/mL) se prezintă astfel:

• Copii – 0,9-2,94 mg/mL

• Copiii – 1,82-2.94 mg/mL

• Adulți – 2,31-2,70 mg/mL

Glucoza Tm pentru copii exprimată în mg/min/1.73 m2 este următoarea:

• Copiii prematuri – 25-190 mg/min/1,73 m2

• Copiii la termen – 36-288 mg/min/1,73 m2

• Copiii la termen – 36-288 mg/min/1.73 m2

• Copii – 254-401 mg/min/1,73 m2

Până în prezent, doar mutațiile de pierdere de funcție au fost identificate în transportatorii renali de glucoză. Pacienții cu FRG pot fi caracterizați în funcție de cantitatea de glucoză excretată într-o recoltă de urină de 24 de ore, normalizată în funcție de suprafața corporală: glucozurie renală ușoară pentru < 10 g/1,73 m2 pe zi și glucozurie renală severă pentru ≥10 g/1,73 m2 pe zi.

Glicozuria renală familială (FRG) este o tulburare tubulară renală rară cauzată de mutații cu gena SLCA2 (FRG, McKusick 233100). Această genă este cartografiată pe cromozomul 16p11.2. Primul raport al unei astfel de mutații genetice a fost raportat în anul 2000. Modul de moștenire care se potrivește cel mai bine FRG a fost sugerat a fi co-dominanța cu penetranță incompletă. Mulți indivizi heterozigoți prezintă o glicozurie ușoară (< 0,1 g/1,73 m2/24 h), alții au grade diferite de glicozurie în absența hiperglicemiei. Indivizii homozigoți sau heterozigoți compuși prezintă, de obicei, glicozurie renală severă de peste 100 g/1,73 m2/24 h. Unele mutații păstrează o capacitate de transport al glucozei de 80%, în timp ce altele suprimă complet expresia proteinei.

Cu toate acestea, nu toți indivizii cu mutații similare sau identice au același grad de excreție crescută de glucoză, sugerând un rol al unor factori non-genetici sau al altor gene care pot juca un rol în transportul glucozei. De asemenea, alte SGLT-uri despre care se știe că sunt exprimate în rinichi și ale căror funcții nu au fost încă clarificate sunt candidate pentru gene modificate în FRG. Rolul altor gene candidate este susținut și de descoperirea a cel puțin 3 pacienți cu FRG la care secvențierea întregii regiuni codificatoare a SLC5A2 nu a evidențiat mutații.