Hiperbilirubinemia conjugată (colestază)

Tabelul II

.

.

Momentul alegerii hepatoportoenterostomiei la pacienții cu atrezie biliară este critic. Cele mai mari șanse de restabilire a fluxului biliar apar dacă hepatoportoenterostomia este efectuată înainte de 60 de zile de viață (80% rată de succes). Doar 20% dintre sugari restabilesc fluxul biliar dacă hepatoportoenterostomia are loc după 90 de zile de viață.

La toți sugarii cu colestază, suportul nutrițional este piatra de temelie a terapiei. Scăderea fluxului biliar are ca rezultat scăderea administrării de acid biliar în intestinul subțire, ceea ce duce la scăderea formării de miceli mixte, care sunt esențiale pentru absorbția grăsimilor și a vitaminelor liposolubile. Pacienții cu colestază au, de asemenea, un metabolism anormal al proteinelor și carbohidraților. Pacienții cu colestază pot avea, de asemenea, cerințe metabolice crescute secundare inflamației și infecției. În cele din urmă, ca urmare a organomegaliei și/sau a ascitei, pacienții afectați pot avea reflux, sațietate timpurie și vărsături, cu anorexie și scăderea consumului de calorii ca rezultat.

Copiii cu colestază trebuie să primească formule care conțin trigliceride cu lanț mediu (cum ar fi Pregestimil și Alimentum), în care 50%-60% din caloriile de grăsimi sunt trigliceride cu lanț mediu. Spre deosebire de trigliceridele cu lanț lung, care necesită acizi biliari pentru absorbție, trigliceridele cu lanț mediu sunt absorbite direct din intestin. În plus, sugarii cu colestază au adesea nevoi calorice crescute și pot avea nevoie de până la 125% din doza alimentară recomandată, plus calorii suplimentare pentru recuperarea creșterii. Dacă nu sunt în măsură să consume caloriile necesare pe cale orală, trebuie inițiată alimentarea prin picurare nazogastrică.

Absorbția intestinală a vitaminelor liposolubile (A, D, E și K) este, de asemenea, afectată și nivelurile trebuie monitorizate pentru a evita deficiențele. Pentru unii sugari, suplimentarea cu un preparat combinat, cum ar fi AquaADEK, va fi suficientă. Cu toate acestea, deficiențele mai severe necesită suplimentarea cu vitamine individuale. Deficitul de vitamina A, care poate duce la afectarea vederii, apare atunci când raportul proteinei de legare a retinolului-retinolului este mai mic de 0,8 și necesită suplimentarea fie pe cale orală, fie intramusculară.

Deficitul de vitamina D poate duce la rahitism și osteomalacie și apare atunci când nivelurile serice de 25,OH vitamina D sunt mai mici de 14 ng/mL. Dacă apare deficiența, trebuie prescrisă vitamina D pe cale orală. Deficitul de vitamina E poate duce la modificări neurologice și hemoliză și apare atunci când raportul dintre vitamina E și lipidele serice totale scade la mai puțin de 0,6 mg/g-0,8 mg/dL și trebuie tratat cu alfa-tocoferol oral. Deficitul de vitamina K poate duce la o coagulopatie și este evident atunci când TP devine prelungit. În funcție de severitatea deficienței, vitamina K poate fi suplimentată pe cale orală sau intramusculară.

Ursodiolul poate fi utilizat pentru a stimula fluxul biliar la copiii cu colestază. Rășinile schimbătoare de ioni neabsorbabile (colestiramină și colestipol) pot fi utilizate la pacienții cu PFIC pentru a trata diareea. Pacienții cu sindrom Alagille și PFIC pot prezenta prurit invalidant. O oarecare ameliorare poate fi asigurată cu rifampicină; cu toate acestea, pacienții cu prurit sever pot necesita o deviere biliară chirurgicală pentru a redirecționa fluxul de săruri biliare din recircularea enterohepatică. Pacienții cu sindrom Alagille manifestă adesea hiperlipidemie și xantoame care nu răspund la dietele sărace în colesterol și grăsimi saturate.

Pentru pacienții cu colestază la care se dezvoltă boala hepatică în stadiu terminal, transplantul hepatic poate fi, de asemenea, o opțiune de tratament.

Care sunt efectele adverse asociate cu fiecare opțiune de tratament?

Ceiva sugari găsesc formulele care conțin trigliceride cu lanț mediu mai puțin gustoase decât laptele matern sau formulele standard. Acidul ursodeoxicolic poate duce la diaree sau constipație. Agenții de legare a acizilor biliari, cum ar fi colestiramina și colestipolul, pot provoca constipație, diaree, acidoză hipercloremică și legarea altor medicamente. Excesul de vitamina A poate duce la hepatotoxicitate, pseudotumor cerebri, leziuni osoase și hipercalcemie. Excesul de vitamina D poate duce la hipercalcemie și pietre la rinichi. Excesul de vitamina E poate duce la cefalee, slăbiciune, diaree, vedere încețoșată și niveluri crescute ale creatinin kinazei.

Care sunt posibilele evoluții ale colestazei?

Hepatita neonatală idiopatică, unul dintre motivele frecvent citate pentru hiperbilirubinemia conjugată, este un diagnostic histologic în care pacienții au o transformare extinsă a hepatocitelor în celule gigante. Hiperbilirubinemia conjugată se va rezolva la aproximativ 90% dintre nou-născuții afectați până la vârsta de 1 an. Hiperbilirubinemia conjugată persistentă la acești nou-născuți poate reflecta defecte celulare încă nedefinite în metabolism sau în căile de transport al substratului.

Rezultatul sugarilor cu atrezie biliară este dictat de mai mulți factori, toți legați de restabilirea fluxului biliar. Vârsta la momentul hepatoportoenterostomiei este probabil cel mai important factor, cu un succes de 80% în restabilirea fluxului biliar dacă operația are loc la mai puțin de 60 de zile de viață. În schimb, succesul este de numai 20% dacă operația are loc la mai mult de 90 de zile de viață.

Dimensiunea canalelor biliare prezente la porta hepatis, gradul de ciroză în momentul operației, precum și experiența și expertiza tehnică a chirurgului care efectuează operația au, de asemenea, un impact asupra rezultatelor. Dacă icterul se elimină cu succes după hepatoportoenterostomie, rata de supraviețuire fără transplant la 10 ani variază între 75%-90%; în schimb, dacă icterul rămâne după o procedură Kasai, rata de supraviețuire fără transplant la 3 ani este de 20%. În cele din urmă, marea majoritate a pacienților cu atrezie biliară au o boală progresivă, cel puțin 80% dintre ei necesitând un transplant hepatic până la vârsta de 20 de ani.

Rezultatul sindromului Alagille depinde în mare măsură de manifestările clinice particulare ale unui individ. Pentru pacienții cu boală hepatică în copilărie, 20%-50% vor necesita transplant hepatic până la vârsta de 20 de ani. Pacienții care au afecțiuni intracardiace au rate de mortalitate mult mai mari decât pacienții fără leziuni intracardiace (40% rată de supraviețuire la 6 ani, comparativ cu 95% rată de supraviețuire la 6 ani). Copiii cu sindrom Alagille sunt, de asemenea, expuși riscului de carcinom hepatocelular, iar nivelul lor de alfa fetoproteină trebuie să fie depistat anual. Rata globală de supraviețuire la 20 de ani pentru pacienții cu sindrom Alagille este de 75%. Ratele de supraviețuire sunt mai mici (60%) pentru pacienții care sunt supuși transplantului hepatic.

În cazul deficitului de alfa-1-antitripsină, 8%-10% dintre pacienți vor manifesta o boală hepatică semnificativă din punct de vedere clinic în primii 40 de ani de viață. Un mic procent dintre acești pacienți dezvoltă o boală hepatică în stadiu terminal în copilărie. Deși, de obicei, nu se prezintă până la vârsta adultă, 60%-65% dintre pacienți vor avea o boală pulmonară semnificativă din punct de vedere clinic. Fumatul țigărilor accelerează leziunile pulmonare și crește mult mortalitatea în deficitul de alfa-1-antitripsină.

Ce cauzează această boală și cât de frecventă este?

Colestaza neonatală afectează aproximativ 1/2500 de născuți vii în fiecare an. Cele trei cauze cele mai frecvente de colestază neonatală sunt atrezia biliară, hepatita neonatală idiopatică și deficitul de alfa-1-antitripsină.

Atrezia biliară apare la 1/8-12.000 de nașteri vii, cu o ușoară predominanță feminină. O incidență mai mare a fost descrisă la persoanele care nu sunt albe.

Sindromul Alagille, o afecțiune autosomal dominantă, apare la aproximativ 1/70.000 de nașteri vii. Această frecvență poate fi o subestimare, deoarece unii pacienți afectați nu prezintă colestază neonatală.

Deficitul de alfa-1-antitripsină, o tulburare autozomal dominantă, afectează aproximativ 1/2000 de născuți vii, cu rate ușor mai mari care apar la cei cu descendență nord-europeană.

Cum cauzează acești agenți patogeni/geni/expuneri boala?

Câteva afecțiuni colestatice au asociații genetice cunoscute, fiind disponibile teste genetice clinice.

Alfa-1-antitripsina este un inhibitor de serin protează care vizează elastaza, catepsina G și proteinaza 3. Pacienții cu un fenotip normal (PiMM) au niveluri serice normale de alfa-1-antitripsină. Cu toate acestea, o singură substituție nucleotidică (Lys pentru Glu) are ca rezultat o proteină anormal pliată care nu poate fi secretată din ficat. Pacienții cu fenotipurile PiZZ și PiSZ au niveluri foarte scăzute de alfa-1-antitripsină, iar 10%-15% dintre acești pacienți vor avea afecțiuni hepatice.

Pacienții cu fenotipul PiMZ au niveluri intermediare de alfa-1-antitripsină fără afecțiuni hepatice rezultate. Cu toate acestea, ei sunt predispuși la boli hepatice mai severe în asociere cu alte afecțiuni, cum ar fi hepatita virală sau fibroza chistică. Există mai mult de 100 de variante alelice, dintre care nu toate sunt asociate cu boala clinică.

Mutații în gena JAG1, care codifică o cale de semnalizare Notch, sunt identificate la mai mult de 90% dintre pacienții cu sindrom Alagille, dintre care jumătate sunt mutații de novo. JAG1 este crucială în dezvoltarea ficatului, a canalelor biliare, cardiovasculară și renală. Există o variabilitate clinică enormă între indivizii cu aceeași
Mutație JAG1, nefiind identificată o corelație genotip-fenotip.

Transformările PFIC sunt autosomal recesive și sunt cauzate de mutații care au impact asupra transportatorilor de acizi biliari cannaliculare. PFIC de tip 1 este cauzată de mutații în FIC1; PFIC de tip 2 este cauzată de mutații în BSEP; iar PFIC de tip 3 este cauzată de mutații în MDR3.

Patogeneza multor alte cauze de colestază, inclusiv a atreziei biliare, rămâne necunoscută. Teoriile propuse pentru a explica patogeneza atreziei biliare includ infecțiile virale, distrugerea canalelor biliare mediată de autoimunitate și dezvoltarea anormală a canalelor biliare.

Alte manifestări clinice care ar putea ajuta la diagnostic și management

Atrezia biliară este o boală fibrobliterativă progresivă a arborelui biliar extrahepatic și intrahepatic care duce la ciroză. Sugarul clasic afectat pare a fi bine și prosper la vârsta de 4-6 săptămâni, cu doar icter ușor și scaune acholice. Acest tablou clinic liniștitor poate întârzia diagnosticul de atrezie biliară, cu excepția cazului în care suspiciunea clinică este ridicată.

Forma fetală/embrionară mai puțin frecventă de atrezie biliară se prezintă cu colestază la naștere, cu o frecvență ridicată a malformațiilor asociate, inclusiv asplenia sau polisplenia, vena portă preduodenală, malrotație, situs inversus și defecte cardiovasculare. Pe măsură ce boala progresează, apar manifestări mai severe, inclusiv ascită, disfuncție hepatică de sinteză și insuficiență de creștere.

Sindromul Alagille, sau displazia arteriohepatică, este o afecțiune multisistemică. Diagnosticul tradițional se face la pacienții cu paucitate a căilor biliare, plus trei din cinci criterii clinice, inclusiv colestază, anomalii cardiace (cel mai frecvent stenoză pulmonară periferică), vertebre fluture, embriotaxon posterior și trăsături faciale caracteristice (față triunghiulară, frunte lată, bărbie ascuțită, nas alungit cu vârful bulbos).

Splenomegalia poate sugera ciroză și hipertensiune portală, o boală de stocare sau hemoliză. O coagulopatie profundă, disproporționată față de leziunea hepatocelulară predefinită, în primele zile de viață, sugerează hemocromatoza neonatală. Anomaliile neurologice pot sugera sindromul Zellweger, o boală mitocondrială, o boală metabolică sau o disfuncție hepatică severă care duce la hiperamonemie și encefalopatie. Cataractele și calcificările cerebrale sugerează o infecție perinatală.

Ce complicații v-ați putea aștepta de la boală sau de la tratamentul bolii?

Incapacitatea de a excreta bilirubina și acizii biliari poate duce la prurit. Diminuarea livrării de săruri biliare în intestin poate duce la malabsorbția grăsimilor și a vitaminelor liposolubile, care, la rândul său, poate duce la insuficiență de creștere și fracturi osoase. Afectarea hepatocelulară poate duce la hipertensiune portală (cu splenomegalie concomitentă, trombocitopenie, ascită și risc de hemoragie variceală), ciroză și insuficiență hepatică. În plus, copiii cu tulburări colestatice prezintă un risc crescut de carcinom hepatocelular (HCC) în timp. Copiii cu PFIC tip 2 prezintă un risc deosebit, chiar și în primii 2 ani de viață, și ar trebui să fie supuși unui screening pentru HCC la fiecare 6 luni.

Copiii cu chisturi coledociene prezintă un risc crescut de colangiocarcinom. Colangita ascendentă după hepatoportoenterostomie se poate dezvolta la pacienții cu atrezie biliară, prezentând dureri abdominale în cadranul superior drept, agravarea icterului, febră, scaune acholice și creșterea markerilor colestatici și a nivelurilor de aminotransferază.

Pacienții cu sindrom Alagille au adesea niveluri de colesterol mai mari de 1000 mg/dl, xantoamele apărând frecvent după ce nivelul colesterolului atinge 500 mg/dl. Aceștia pot prezenta, de asemenea, prurit sever și invalidant care întrerupe activitățile zilnice, somnul și calitatea generală a vieții. Hemoragia intracraniană cauzată de boli cerebrovasculare, cum ar fi anevrismele carotide interne sau boala Moyamoya, este o cauză semnificativă de morbiditate și mortalitate la pacienții cu sindrom Alagille.

Sunt disponibile studii de laborator suplimentare; chiar și unele care nu sunt disponibile pe scară largă?

Teste serologice pentru infecții specifice (antigenul de suprafață al hepatitei B, TORCH (toxoplasmoză, alți agenți, rubeolă, citomegalovirus, herpes simplex), virusul Epstein-Barr, citomegalovirus, parvovirusul B19, herpesvirusul uman 6, gripa, virusul imunodeficienței umane, sifilisul pot fi utilizate în cadrul clinic adecvat. Aminoacizii serici și urinari, acizii organici din urină și nivelul amoniacului seric sunt utilizați pentru a evalua boala metabolică.

Cum poate fi prevenită această boală?

Care sugar care are icter la vârsta de 2 săptămâni trebuie evaluat pentru colestază cu măsurarea bilirubinei serice totale și directe. Sugarii alăptați la sân care pot fi monitorizați în mod fiabil și care nu au urină închisă la culoare, scaune ușoare sau incapacitate de dezvoltare pot reveni la vârsta de 3 săptămâni, iar dacă icterul persistă, bilirubina poate fi fracționată la acel moment.

Ce dovezi există?

Davenport, M, Stringer, MD, Tizzard, SA. „Randomized double-blind, placebo controlled trial of corticosteroids after Kasai portoenterostomy for biliary atresia”. Hepatologie. vol. 46. 2007. pp. 1821-7. (Acest studiu randomizat controlat cu placebo al corticosteroizilor orali după procedura Kasai pentru atrezia biliară la 73 de sugari a arătat o scădere mai mare a nivelului de bilirubină la o lună după procedură la sugarii care au primit steroizi. Cu toate acestea, această diferență a dispărut la 6 și 12 luni după operația Kasai, fără niciun beneficiu pe termen lung în ceea ce privește evoluția spre transplant.)

Davit-Spraul, A, Fabre, M, Branchereau, S. „ATP8B1 and ABCB11 analysis in 62 children with normal gamma-glutamyl transferase progressive familial intrahepatic cholestasis (PFIC): phenotype differences between PFIC1 and PFIC2 and natural history”. Hepatologie. vol. 51. 2010. pp. 1645-55. (Acest studiu efectuat pe 62 de copii cu PFIC și niveluri normale de GGT a arătat că pacienții cu PFIC de tip 2 aveau o probabilitate mai mare de a avea colestază neonatală; niveluri mai ridicate de aminotransferază și alfa fetoproteină și evoluție către insuficiență hepatică precoce și HCC, comparativ cu pacienții cu PFIC de tip 1. Acest studiu a arătat, de asemenea, că o combinație de acid ursodeoxicolic, deviere biliară și transplant hepatic a permis supraviețuirea a 87% dintre pacienți, la o vârstă medie de 10 ani.5 ani, jumătate cu ficatul lor nativ.)

DeRusso, P, Ye, W, Shepherd, R. „Growth failure and outcomes in infants with biliary atresia: a report from the Biliary Atresia Report Consortium”. Hepatologie. vol. 46. 2007. pp. 1632-8. (Acest studiu multicentric al copiilor cu atrezie biliară a demonstrat rezultate slabe, definite ca transplant hepatic sau deces până la vârsta de 24 de luni, la 46 de copii cu creștere slabă după operația Kasai (scoruri z ale vitezei de creștere și ale greutății), comparativ cu 54 de copii care nu au avut creștere slabă după procedura Kasai.)

Emond, JC, Whitington, PF. „Managementul chirurgical selectiv al colestazei intrahepatice familiale progresive (boala lui Byler)”. J Pediatr Surg. vol. 30. 1995. pp. 1635-41. (Acest studiu descrie utilizarea devierii biliare externe parțiale ca terapie primară pentru PFIC la opt copii, dintre care șase au avut o rezolvare completă a simptomelor clinice, în timp ce doi pacienți cu punte histologică/cirroză nu au obținut niciun beneficiu și au necesitat transplant hepatic.)

McElhinney, DB, Krantz, ID, Bason, L. „Analysis of cardiovascular phenotype and genotype-phenotype correlation in individuals with a JAG1 mutation and/or Alagille syndrome”. Circulation. vol. 106. 2002. pp. 267-74. (Acest studiu indică faptul că 94% (187) din 200 de indivizi cu o mutație JAG/sindromul Alagille au avut dovezi de implicare cardiovasculară, dintre care 111 aveau stenoză/hipoplazie a arterelor pulmonare de ramură și 23 dintre ei aveau tetralogie de Fallot.)

Moyer, V, Freese, DK, Whitington, PE. „Ghidul pentru evaluarea icterului colestatic la sugari: recomandări ale Societății Nord-Americane de Gastroenterologie, Hepatologie și Nutriție Pediatrică”. J Pediatr Gastroenterol Nutr. vol. 39. 2004. pp. 115-28. (Această lucrare importantă din punct de vedere clinic oferă orientări pentru evaluarea icterului colestatic pe baza unei combinații de literatură științifică și a opiniei experților în cazurile în care literatura de specialitate lipsește.)

Setchell, KD, Suchy, FJ, Welsh, MB. „Deficiența delta 4-3-oxosteroid 5 beta-reductazei descrisă la gemeni identici cu hepatită neonatală. O nouă eroare înnăscută în sinteza acizilor biliari”. J Clin Invest. vol. 82. 198. pp. 2148-57. (Acest raport delimitează descoperirea a ceea ce este acum recunoscut ca fiind cea mai frecventă eroare înnăscută de sinteză a acizilor biliari care se prezintă ca colestază infantilă.)

Shneider, BL, Brown, MB, Haber, B. „A multicenter study of the outcome of biliary atresia in the United States, 1997 to 2000”. J Pediatr. vol. 148. 2006. pp. 467-74. (Acest studiu multicentric al celor 104 pacienți cu atrezie biliară care au fost supuși unei operații Kasai la o vârstă medie de 61 de zile a demonstrat că supraviețuirea fără transplant la cei cu un nivel de bilirubină mai mic de 2 mg/dL la 3 luni după procedura Kasai a fost de 84%, comparativ cu 16% la cei la care nivelul de bilirubină a rămas ridicat după 3 luni.)

Sokol, RJ, Mack, C. „Etiopathogenesis of biliary atresia”. Semin Liver Dis. vol. 21. 2001. pp. 517-24. (Această recenzie discută cauzele potențiale pentru atrezia biliară, inclusiv infecțiile virale, cum ar fi reovirus și rotavirus, leziuni ale canalelor biliare mediate imunitar și boli autoimune, cu contribuțiile potențiale suplimentare ale unui sistem imunitar neonatal imatur și ale factorilor genetici.)

Strautnieks, SS, Byrne, JA, Pawlikowska, L. „Severe bile salt export pump deficiency: 82 different ABCB11 mutations in 109 families”. Gastroenterology. vol. 134. 2008. pp. 1203-14. (Acest studiu a identificat 82 de mutații noi în 109 familii cu colestază intrahepatică sugestivă de PFIC tip 2.)

Sveger, T, Eriksson, S. „The liver in adolescents with alpha-1-antitrypsin deficiency”. Hepatologie. vol. 22. 1995. pp. 514-7. (Acest studiu detaliază urmărirea pe termen lung a 184 de copii suedezi cu deficiență de alfa-1-antitripsină identificați prin screening. Niciunul dintre acești pacienți nu a avut o boală hepatică clinic evidentă la vârsta de 16-18 ani, deși 12%-15% au avut rezultate anormale la testele hepatice. Dintre cei 22 de pacienți cu fenotip PiZZ și boală hepatică evidentă din punct de vedere clinic în copilărie, 2 au decedat în copilăria timpurie din cauza cirozei și 2 au decedat din cauze nelegate. Restul copiilor se simt bine.)

Controverse actuale privind etiologia, diagnosticul, tratamentul

Rolul corticosteroizilor la pacienții cu atrezie biliară este controversat. Se postulează că steroizii stimulează fluxul biliar independent de sărurile biliare, asigură un efect antiinflamator și asigură un efect imunomodulator asupra leziunilor căilor biliare. Steroizii pot, de asemenea, să suprime sistemul imunitar, crescând probabilitatea apariției colangitei. În literatura medicală actuală, pot fi găsite studii care susțin și resping atât utilizarea steroizilor în atrezia biliară, lăsând majoritatea clinicienilor în conflict. Un mare studiu prospectiv multicentric controlat cu placebo al steroizilor în atrezia biliară, sponsorizat de National Institutes of Health, este aproape finalizat și ar putea furniza date definitive pentru a rezolva această dezbatere în curs de desfășurare.

.