Bevacizumab și angiogeneza
Angiogeneza furnizează nutrienți esențiali și oxigen pentru creșterea susținută și metastaza în tumori și reprezintă o țintă rațională în terapia cancerului.93 Aceste vase de sânge induse de tumori sunt adesea anormale din punct de vedere structural și funcțional, afectând livrarea eficientă a agenților chimioterapeutici către cancer.94 Se consideră că procesul anormal este determinat de un dezechilibru al factorilor pro- și antiangiogenici, iar întreruperea procesului prin neutralizarea factorului de creștere endotelială vasculară, un ligand cheie pentru angiogeneză, a fost un obiectiv în terapia cancerului colorectal.95
Bevacizumab este un anticorp monoclonal recombinant umanizat care se leagă de factorul de creștere endotelială vasculară și inhibă angiogeneza dependentă de ligand. Eficacitatea medicamentului a fost demonstrată în două studii randomizate controlate, ceea ce a condus la aprobarea FDA pentru utilizarea cu orice regim intravenos care conține 5-FU în tratamentul de primă sau a doua linie a cancerului colorectal metastatic metastatic. 96. S-au speculat mai multe mecanisme pentru a explica activitatea bevacizumabului și a altor agenți antiangiogenici, inclusiv privarea tumorii de nutrienți esențiali și oxigen prin inhibarea formării vaselor tumorale și îmbunătățirea administrării agenților chimioterapeutici prin normalizarea vaselor tumorale și scăderea presiunilor interstițiale în tumori.
Într-un mic studiu randomizat de fază II, 104 pacienți au fost randomizați să primească săptămânal bolus de 5-FU și leucovorină (5-FU/LV) (brațul de control), bevacizumab 5 mg/kg sau 10 mg/kg plus 5-FU/LV (brațele de bevacizumab în doză mică și, respectiv, în doză mare).97 Comparativ cu cei din brațul de control, pacienții din ambele brațe de bevacizumab au avut o rată de răspuns mai bună (control 17%; doză mică 40%, doză mare 24%), un TTP median mai lung (5,2, 9,0 și, respectiv, 7,2 luni) și o supraviețuire mediană mai lungă (13,8, 21,5 și, respectiv, 16,1 luni). Este interesant faptul că brațul cu doze mici de bevacizumab a părut a fi superior brațului cu doze mari și a fost atribuit parțial unui anumit dezechilibru în randomizare, rezultând mai mulți pacienți cu factori de prognostic nefavorabili în acest din urmă grup. Doza de 5 mg/kg pentru bevacizumab a fost astfel aleasă pentru studiul ulterior de fază III. Sângerările (gastrointestinale și epistaxis), hipertensiunea arterială, tromboza și proteinuria au fost mai frecvente în brațele cu bevacizumab.
Între timp, irinotecanul plus 5-FU și leucovorin în bolus (IFL) a devenit tratamentul standard de primă linie pentru cancerul colorectal metastatic în Statele Unite (a se vedea anterior). Ca atare, studiul ulterior de fază III a utilizat IFL ca regim de control, iar 813 pacienți cu cancer colorectal metastatic metastatic netratat anterior au fost randomizați la IFL plus placebo, IFL plus bevacizumab 5 mg/kg și 5-FU/LV plus bevacizumab 5 mg/kg.98 Brațul 5-FU/LV/bevacizumab a fost întrerupt în timpul unei analize intermediare planificate, atunci când comitetul de monitorizare a datelor a constatat că adăugarea bevacizumabului la IFL avea un profil de siguranță acceptabil. Analiza prin intenție de tratament a arătat o supraviețuire mediană superioară pentru brațul IFL plus bevacizumab în comparație cu brațul de control (20,3 față de 15,6 luni; P < 0,001) (Fig. 15-4) (Fig. 15-4). Brațul de studiu a avut, de asemenea, o rată de răspuns mai bună (44,8 % față de 34,8 %; P = 0,004) și o durată mediană a răspunsului (10,4 față de 7,1 luni; P = 0,001). Hipertensiunea reversibilă și proteinuria au fost mai frecvente în brațul de studiu. Alte evenimente adverse rare, dar grave, au inclus evenimente trombotice, perforație gastrointestinală (1,5% dintre pacienții din brațul bevacizumab) și dehiscență a plăgii.
Rolul bevacizumabului cu un regim bazat pe oxaliplatin pentru tratamentul de linia a doua la pacienții cu cancer colorectal metastatic a fost studiat într-un studiu randomizat de fază III (E3200).99 În cadrul studiului, pacienții tratați anterior au fost repartizați aleatoriu la FOLFOX4 singur sau FOLFOX4 plus doze mari de bevacizumab (10 mg/kg). Analiza a 829 de pacienți a arătat o supraviețuire mediană superioară în brațul cu bevacizumab plus FOLFOX4 (12,9 față de 10,8 luni; P = 0,001). Reducerea dozei de bevacizumab la 5 mg/kg a fost permisă în cadrul studiului pentru hipertensiune arterială, sângerare, tromboză, proteinurie și teste hepatice anormale. Aproximativ 56% din cei 240 de pacienți din cadrul studiului FOLFOX4 plus bevacizumab au avut o reducere a dozei de bevacizumab, iar supraviețuirea generală nu a fost diferită din punct de vedere statistic față de grupul fără reducere a dozei. 100
În ciuda rolului clar al bevacizumabului cu regimuri intravenoase pe bază de 5-FU în terapia de primă și a doua linie pentru pacienții cu cancer colorectal metastatic, mai multe întrebări clinice trebuie încă clarificate, cum ar fi eficacitatea continuării bevacizumabului în terapia de a doua linie și sinergismul cu fluoropirimidinele orale. Studiile care abordează combinația dintre bevacizumab și cetuximab sunt în curs de desfășurare. În cadrul studiului BOND (Bowel Oncology with Cetuximab Antibody)-2,101 pacienți cu cancer colorectal avansat care au avut un tratament pe bază de irinotecan fără succes, dintre care mai mult de 80% au fost, de asemenea, pretratați cu oxaliplatin, au fost înrolați într-un studiu randomizat de fază II care a comparat cetuximab plus bevacizumab cu cetuximab/bevacizumab plus irinotecan ca terapie de salvare. Obiectivul principal al studiului a fost de a documenta fezabilitatea combinațiilor de anticorpi duali și de a evalua rata de răspuns în ambele brațe. În ceea ce privește primul obiectiv, nu au fost întâlnite efecte adverse neașteptate atunci când cetuximab și bevacizumab au fost combinate; combinația a fost fezabilă. Mai mult, adăugarea bevacizumabului a părut să sporească eficacitatea cetuximabului și a cetuximab/irinotecanului în ceea ce privește rata de răspuns, dar, mai ales, în ceea ce privește timpul până la progresia tumorii (TTP). Acest efect este cu atât mai demn de remarcat, cu cât monoterapia cu cetuximab în BOND-1 a fost asociată doar cu un TTP median destul de dezamăgitor de 1,5 luni. Combinarea cetuximabului cu bevacizumab a crescut în mod spectaculos TTP median la 6,9 luni. Un efect similar a fost observat în brațul cetuximab + bevacizumab + irinotecan. Din nefericire, studiile clinice de mari dimensiuni au indicat că strategiile „dublu biologice” sunt dăunătoare pentru pacienți.
Cu aceste din urmă date care arată fezabilitatea irinotecanului cu bevacizumab și cetuximab, mai multe studii au investigat combinațiile în prima linie de chimioterapie convențională și anticorpi monoclonali.102-104 Într-un studiu randomizat de fază III de chimioterapie/bevacizumab cu sau fără panitumumumab (Studiul PACCE), mediana PFS în brațul experimental cu ambele produse biologice a fost de 10 față de 11,4 luni în brațul experimental și, respectiv, în brațul de control, iar supraviețuirea globală a fost de 19,4 față de 24,5 luni, favorizând, de asemenea, brațul de control.102 Combinația a fost inferioară chiar și la pacienții cu K-ras wild-type, cu mai multe rate de deces și toxicitate în exces. Rezultatele sunt aceleași și în cazul unui alt studiu amplu care include cetuximab și bevacizumab (Studiul CAIRO 2).103 În acest studiu, combinația de chimioterapie capecitabină/oxaliplatin/bevacizumab, cu sau fără cetuximab, a fost testată la 755 de pacienți cu cancer colorectal metastatic metastatic netratat. Criteriul principal de evaluare a fost PFS. Studiul a demonstrat o înrăutățire a PFS în brațul dublu biologic, 10,7 în brațul de control și 9,5 în brațul experimental (P = 0,01). Scorurile privind calitatea vieții au fost mai proaste, iar toxicitățile au fost, de asemenea, mai frecvente în brațul experimental. În analiza de subset, nici pacienții cu K-ras de tip sălbatic nu au beneficiat.
Majoritatea brațelor dublu-biologice ale studiilor în curs de desfășurare au fost închise pe baza ultimelor rezultate, iar astfel de combinații nu ar trebui să fie utilizate în afara unui studiu clinic. Studiul CALGB/Southwest Oncology Group Intergroup 80405, un studiu intergrup de fază III care a comparat chimioterapia pe bază de FOLFOX sau FOLFIRI (la alegerea investigatorilor) cu bevacizumab, cetuximab sau ambele, a evaluat, de asemenea, rolul dublei biologice. Acest studiu a fost modificat acum pentru a include doar pacienții cu K-ras de tip sălbatic.