Răspunsul clinic la tazarotene
Un studiu pilot susținut de Allergan Inc, Irvine, Ca, SUA, efectuat pe 10 femei voluntare cu vârste cuprinse între 45 și 65 de ani cu pielea moderat fotodeteriorată, a folosit o comparație randomizată dublu-orb între pacienți pentru a compara efectele tazarotenei 0.1% gel aplicat pe un antebraț fotodeteriorat față de placebo pe brațul opus, o dată pe zi, timp de 12 săptămâni (Sefton et al. 2000). Măsurătorile de rezultat au inclus modificări ale eritemului, rugozității, laxității, pestrițărilor, grosimii pielii și pierderii transepidermale de apă (TEWL). Biopsiile de piele au fost prelevate în săptămânile 0 și 12 de la ambele antebrațe. Gelul Tazarotene, în comparație cu gelul vehicul, a dus la o îmbunătățire semnificativă (p < 0,05) a netezimii pielii, măsurată prin modificări ale topografiei suprafeței captate de replici de silicon prelevate la începutul și la sfârșitul perioadei de studiu de 12 săptămâni. Deși nu a existat nicio diferență detectabilă în ceea ce privește grosimea pielii la ultrasunete, analiza histologică a arătat o creștere semnificativă a grosimii epidermei cu tratamentul cu tazaroten în comparație cu vehiculul (creșteri medii de 90 % și, respectiv, 14 %, p = 0,008). TEWL, higroscopicitatea și capacitatea de reținere a apei au fost toate semnificativ crescute de tazarotene în comparație cu vehiculul. Analiza histologică generală a arătat o ameliorare cel puțin moderată la 7 dintre cei 9 participanți numai pe partea tratată cu tazaroten (1 subiect a abandonat studiul, deși nu este prezentat niciun motiv pentru acest lucru), pe baza evaluării mai multor modificări, inclusiv acantoza (epidermă îngroșată), keratinocite hiperplastice, corectarea atipiei keratinocitelor și spații intercelulare lărgite datorită unei acumulări de acid hialuronic. Toți subiecții au prezentat efecte secundare locale pe antebrațul tratat cu tazaroten, inclusiv eritem (toate acestea s-au rezolvat în termen de 2 săptămâni), ceea ce a dus la dificultăți în menținerea studiului în orb.
Pentru a cerceta în continuare utilizarea tazarotenului în cazul pielii fotodeteriorate, Kang et al. au efectuat o comparație paralelă multicentrică mai amplă, randomizată, dublu-orb, controlată cu vehicul, a cremelor cu tazaroten 0,01%, 0,025%, 0,05% și 0,1% față de crema emolientă cu tretinoină 0,05% și crema vehicul aplicată o dată pe zi timp de 24 de săptămâni (Kang et al. 2001). Allergan Inc. a finanțat studiul efectuat pe 349 de voluntari în vârstă de 18 ani sau mai mult, cu fotodeteriorări moderate ale feței, conform unei scale de 6 puncte la momentul inițial, folosind o linie directoare fotonumerică (0 indică absența fotodeteriorării; 3, fotodeteriorări moderate; 5 fotodeteriorări foarte severe). Tratamentele topice au fost aplicate o dată pe zi, seara. Treizeci și șapte de subiecți nu au finalizat studiul-11 au întrerupt studiul din cauza evenimentelor adverse, însă analiza a fost efectuată prin intenția de a trata. Măsurătorile rezultatelor clinice au inclus evaluarea globală a fotodeteriorării (folosind o scală de 6 puncte), răspunsul global la tratament (pe o scală de 7 puncte în care 0 indică un răspuns complet; 3 indică un răspuns moderat și; 6, starea s-a înrăutățit) și evaluarea următoarelor caracteristici individuale: riduri fine, hiperpigmentare pestriță, lentigine, riduri grosiere, rugozitate tactilă, depigmentare neregulată, dimensiunea porilor, elastroză, keratoze actinice și telangiectazii. De asemenea, subiecții au fost rugați să efectueze o autoevaluare a răspunsului lor la tratament și dacă vor continua să utilizeze medicamentul studiat. Caracteristicile histologice au fost evaluate pe eșantioane prelevate de la 31 de subiecți la momentul inițial și în săptămâna 24, iar replicile profilometrice ale suprafeței pielii din zona picioarelor de corb au fost prelevate de la 53 de subiecți (8 sau 9 pe grup) înainte și după tratament și evaluate prin analiză de imagine asistată de calculator.
La săptămâna 24, proporția de subiecți cu o ameliorare semnificativă a ridurilor fine (cu cel puțin 1 grad mai bună față de valoarea inițială) a fost semnificativ mai mare în toate grupurile de tratament cu retinoizi, (cu excepția tazarotenului 0,025% care a devenit semnificativ la evaluarea post-tratament din săptămâna 26) comparativ cu vehiculul (p < 0,002). Ameliorarea hiperpigmentării pestrițe în comparație cu vehiculul a fost semnificativă doar în grupurile de cremă de tretinoină 0,05% și tazaroten 0,1%. Răspunsul global global la tratament (cel puțin 1 grad îmbunătățit față de valoarea inițială) a fost de 67% cu 0,1% tazaroten, 52% cu 0,05% tazaroten, 41% cu 0,01% tazaroten, 55% cu 0,05% tretinoină și 22% cu vehicul. Analiza histologică post-tratament a arătat o creștere semnificativă a îngroșării epidermice în comparație cu valoarea inițială în toate grupurile de retinoizi, deși acest lucru nu a fost semnificativ în comparație cu vehiculul. Toate retinoizii au redus conținutul de melanină, dar nu au dus la modificări semnificative ale atipicității celulare, ale elastozei dermice sau ale colagenului de tip 1. Profilometria optică a replicilor suprafeței pielii nu a dat rezultate semnificative.
Evenimentele adverse legate de tratament au fost în general ușoare până la moderate și au inclus eritem, iritație cutanată și descuamare. Autoevaluarea a arătat că cremele cu 0,1% tazaroten și 0,05% tretinoină au fost favorizate față de vehicul în evaluarea răspunsului la tratament.
Un alt studiu multicentric randomizat al eficacității cremei cu tazaroten 0,1% aplicată o dată pe zi pe față, comparativ cu vehiculul, a confirmat, de asemenea, efectele benefice ale tazarotenului în tratarea semnelor de fotodeteriorare (din nou, finanțarea studiului a fost asigurată de Allergan Inc) (Phillips et al 2002). Studiul a constat într-o perioadă de 24 de săptămâni în care subiecții au fost repartizați aleatoriu la 0,1% tazaroten cremă sau vehicul, urmată de o prelungire deschisă de 28 de săptămâni în care toți subiecții au primit tazaroten. Optzeci și șase la sută dintre cei 563 de subiecți înrolați au finalizat ambele faze ale studiului, 20 dintre cei 283 de pacienți tratați cu tazarotene întrerupând studiul din cauza efectelor adverse în faza dublu-orb. Subiecții incluși aveau vârsta de peste 18 ani, fototipurile de piele I, II, III sau IV cu o severitate cel puțin ușoară a ridurilor fine și a hiperpigmentării pestrițe și o severitate cel puțin moderată a uneia dintre acestea. Principalele măsuri de rezultat au fost ridurile fine și hiperpigmentarea pestriță și au inclus, de asemenea, evaluarea generală a fotodeteriorării, răspunsul global la tratament și evaluarea fotodeteriorării de către pacient. Nu se precizează dacă analiza s-a bazat pe intenția de a trata.
Ca și în studiul anterior, a fost utilizată o scală de 5 puncte pentru a evalua ridurile fine, hiperpigmentarea pestriță, lentiginele, elastroza, pigmentarea neregulată, rugozitatea tactilă, ridurile grosiere și telangiectaziile, a fost utilizată o scală de 6 puncte pentru a evalua fotodeteriorarea generală și o scală de 7 puncte pentru îmbunătățirea globală. Tazarotenul a dus la o incidență semnificativ mai mare a îmbunătățirii clinice (cel puțin 1 grad) atât în cazul ridurilor fine (începând cu săptămâna 8), cât și al hiperpigmentării pestrițe (începând cu săptămâna 2), comparativ cu vehiculul (p < 0,01). A existat, de asemenea, o incidență semnificativ mai mare a pacienților care au obținut o ameliorare a lentigiilor, a elastosului, a mărimii porilor, a ridurilor grosiere, a evaluării generale a fotodeteriorării și a ameliorării globale în grupul cu tazaroten. Telangiectaziile și keratozele actinice nu au fost îmbunătățite în mod semnificativ. Mai mult de 80% dintre pacienții din grupul tazaroten au considerat că fotodeteriorarea lor s-a îmbunătățit cel puțin într-o oarecare măsură începând cu săptămâna 12, comparativ cu mai puțin de 45% dintre pacienții care au folosit vehiculul. În timpul fazei cu etichetă deschisă, a existat o îmbunătățire clinică continuă la pacienții tratați anterior cu tazaroten, ceea ce sugerează că, în practica clinică, perioadele de tratament prelungite ar putea da rezultate îmbunătățite. Ameliorarea observată în grupul tratat cu vehiculul poate fi rezultatul parțial al utilizării emolientelor și, de asemenea, al cerinței pacienților de a utiliza o cremă de protecție solară și de a limita expunerea la soare în timpul studiului.
Monitorizarea nivelurilor sanguine ale acidului tazarotenic la 48 de pacienți care au primit tazaroten în ambele faze ale studiului a arătat că nivelurile medii au fost de 0,13 ng/ml: nu au depășit 0,71 ng/ml și nu au crescut odată cu durata tratamentului (niveluri plasmatice endogene totale de acid retinoic 6,6 ng/ml). Așa cum era de așteptat, evenimentele adverse au fost în principal semne de iritație cutanată.
Pentru a compara în continuare efectele tazarotenului și tretinoinei în tratamentul pielii fotodeteriorate, un studiu multicentric, dublu orb, randomizat pe grupuri paralele (susținut prin finanțare de Allergan Inc), a evaluat tazarotenul 0,1% cremă și tretinoina 0,05% cremă emolientă utilizate o dată pe zi timp de 24 de săptămâni (Lowe et al 2004). Criteriile de includere și măsurile de rezultat au fost aceleași ca în cazul studiului anterior (criterii de includere: cel puțin riduri fine ușoare și hiperpigmentare pestriță și niveluri cel puțin moderate ale uneia dintre acestea). Subiecții au fost, de asemenea, instruiți să utilizeze protecție solară (=SPF 15) cel puțin în fiecare dimineață, iar analiza a fost efectuată pe baza principiului intenției de a trata. O sută cincizeci și șapte din cei 173 de subiecți înscriși au finalizat studiul: 3 subiecți din grupul cu tazaroten s-au retras din cauza evenimentelor adverse și 2 din grupul cu tretinoină.
Incidența succesului tratamentului, definit prin ameliorare globală de 50% sau mai mare la punctul final al studiului, a fost de 78% în grupul cu tazaroten și de 67% în grupul cu tretinoină: semnificația statistică în favoarea tazarotenului a fost atinsă doar la 16 săptămâni. Alte diferențe semnificative din punct de vedere statistic obținute în favoarea tazarotenului au inclus ameliorarea hiperpigmentării pestrițe la săptămânile 12 și 16 și evaluarea globală la săptămâna 16, deși până la săptămâna 24 ameliorarea ridurilor fine a fost singura variabilă cu o diferență semnificativă din punct de vedere statistic (p < 0,01).
Outăzeci și unu la sută dintre subiecții din grupul tazaroten și 84% din grupul tretinoină au declarat că vor continua să utilizeze medicamentele din studiu dacă vor alege să continue tratamentul pentru fotodeteriorarea după studiu. Evenimentele adverse au fost similare studiilor anterioare; singura diferență semnificativă a fost o incidență mai mare a „arsurilor” cutanate în grupul tazaroten în prima săptămână de tratament.
În 2005 a fost publicat un alt studiu randomizat, dublu-orb al tazarotenului 0,1% cremă utilizat timp de 24 de săptămâni pentru tratarea fotodamajului facial (Kang, Krueger et al 2005). Scopul acestui studiu a fost de a confirma eficacitatea și tolerabilitatea tazarotenului. Criteriile de includere au fost cele discutate anterior. Măsurile primare de rezultat au fost din nou ridurile fine și hiperpigmentarea pestriță, măsurate pe o scară de 5 puncte. Îmbunătățirea semnificativă din punct de vedere clinic a fost definită ca o diferență de cel puțin 10% între grupuri în ceea ce privește incidența pacienților cu o îmbunătățire de cel puțin 1 grad față de valoarea inițială. Măsurile secundare de rezultat au inclus lentiginea, depigmentarea neregulată, elastaza, dimensiunea aparentă a porilor, rugozitatea tactilă, ridurile grosiere, telangiectaziile, evaluarea globală integrată a fotodeteriorării și răspunsul global la tratament (ca și în cazul studiului anterior al lui Kang et al).
Pentru a ajuta investigatorii în evaluarea răspunsului la tratament au fost utilizate fotografii realizate la momentul inițial. Analiza eficacității clinice s-a bazat pe intenția de a trata.
Cinci sute cinci subiecți, din cei 568 înscriși, au finalizat studiul: 14 au întrerupt tratamentul din cauza evenimentelor adverse. 63% dintre subiecții tratați cu tazaroten au obținut o ameliorare clinică a ridurilor fine la săptămâna 24, comparativ cu 24% în grupul vehicul (p < 0,001) și 87% față de 43% au obținut o ameliorare a hiperpigmentării pestrițe (p < 0,001). De asemenea, au existat procente semnificativ mai mari de pacienți care au obținut o ameliorare clinică în ceea ce privește lentiginea, dispigmentarea neregulată, dimensiunea aparentă a porilor, elastaza, rugozitatea tactilă și evaluarea integrată globală. Nu au existat diferențe semnificative între grupuri în ceea ce privește ridurile grosiere, telangiectaziile sau keratozele actinice. La săptămâna 24, 93% dintre subiecții tratați cu tazaroten au considerat că fotodeteriorarea lor a fost cel puțin oarecum ameliorată, comparativ cu 49% dintre subiecții tratați cu vehiculul. Evenimentele adverse au fost mai frecvente în grupul de tratament activ și au inclus arsuri, descuamare și eritem. Autorii comentează că reducerea dimensiunii aparente a porilor poate juca un rol important în satisfacția generală a pacienților. Printre ipotezele posibile pentru a explica această reducere se numără sinteza de colagen indusă de retinoizi și/sau un efect comedolitic.
.