La vârsta de 25 de ani, a debutat pe Broadway în The Man with the Golden Arm (Omul cu brațul de aur) în 1955.
Deși Loggia a făcut primul său film, Somebody Up There Likes Me (1956), într-o apariție necreditată, abia după ce a fost distribuit în rolul unui om al legii din New Mexico, Elfego Baca, doi ani mai târziu, a făcut o descoperire la Hollywood. Loggia a fost prezentator de radio și televiziune la Southern Command Network în Zona Canalului Panama și s-a făcut remarcat prin interpretarea unui șerif din viața reală în The Nine Lives of Elfego Baca, o serie de emisiuni TV Walt Disney. Ulterior, a jucat rolul proverbialului hoț de pisici transformat în bun artist de circ Thomas Hewitt Edward Cat într-un serial polițist de scurtă durată numit T.H.E. Cat, difuzat pentru prima dată în 1966. La început, T.H.E. Cat părea să fie un succes, a spus Loggia: „Obținem o cotă de audiență de aproximativ 30%, ceea ce NBC consideră că este bine pentru un nou serial cu o nouă vedetă.” După ce NBC a anulat serialul când cifrele de audiență nu au dat rezultate, Loggia a intrat într-o criză de mijloc de viață – o „coborâre dantescă în infern”, după cum a numit-o mai târziu. Timp de șase ani, cariera sa a eșuat, iar căsnicia sa s-a destrămat. Neliniștit și neliniștit, măcinat în permanență de îndoieli de sine, o întâlnire întâmplătoare cu Audrey O’Brien a fost salvarea sa. Ea l-a ajutat să iasă din criză, iar mai târziu s-au căsătorit. În ciuda faptului că l-a interpretat pe Frank Carver în telenovela CBS Furtuna secretă în 1972, a luat un nou curs atunci când a decis să înceapă o carieră în regie.
A continuat, de asemenea, să joace și ca actor și a acumulat multe credite de televiziune într-o varietate de roluri, inclusiv apariții în Overland Trail, Target: The Corruptors!”, The Untouchables, The Eleventh Hour, Breaking Point, Combat!, Custer, Columbo, Ellery Queen, The High Chaparral, Gunsmoke, Voyage to the Bottom of the Sea, The Big Valley, The Wild Wild West, Rawhide, Little House on the Prairie, The Rockford Files, Starsky & Hutch, Charlie’s Angels, Magnum, P.I., Quincy, M.E., Kojak, Hawaii Five-0, The Bionic Woman, Falcon Crest, Frasier, The Sopranos, Monk și miniseria lui Oliver Stone, Wild Palms.
Realizatorul Blake Edwards l-a distribuit adesea pe Loggia în filmele sale în roluri minore sau secundare. Printre acestea se numără Răzbunarea Panterei Roz (1978); S.O.B. (1981), care a fost o satiră despre Hollywood; și continuările Pantera Roz.
În 1983, Loggia l-a interpretat pe Frank Lopez, un traficant de droguri care a fost unul dintre principalele personaje secundare și antagoniști în filmul Scarface, care este adesea considerat un film clasic de la Hollywood.
Loggia a jucat, de asemenea, în mai multe filme aclamate pe scară largă, cum ar fi Un ofițer și un gentleman (1982), Scarface (1983), Onoarea lui Prizzi (1985) și Ziua Independenței (1996). Alte filme în care a jucat Loggia includ Over The Top (1987), Necessary Roughness (1991) și Return to Me (2000).
Loggia a fost nominalizat la Premiul Oscar pentru cel mai bun actor în rol secundar pentru interpretarea detectivului particular crunt Sam Ransom în thrillerul polițist Jagged Edge (1985). A fost nominalizat la Premiul Primetime Emmy pentru Cel mai bun actor principal într-un serial dramatic, prima sa distincție de acest gen, pentru interpretarea agentului FBI Nick Mancuso în serialul TV Mancuso, FBI (1989-1990), o continuare a miniseriei Fiu preferat (1988) din anul precedent. Loggia a apărut ca mafiot în mai multe filme, printre care Bill Sykes, cămătarul imoral și agentul șantierului naval din filmul de animație al Disney Oliver & Company (1988), Salvatore „The Shark” Macelli în Innocent Blood (1992) al lui John Landis, Mr. Eddy în Lost Highway (1997) al lui David Lynch și Don Vito Leoni în The Don’s Analyst (1997) al lui David Jablin. În plus, a jucat rolul mafiotului violent Feech La Manna în mai multe episoade din serialul The Sopranos.
În 1998, Loggia a apărut într-o reclamă de televiziune care ironiza aprobările obscure ale celebrităților. În ea, un tânăr băiat îl numește pe Loggia ca fiind o persoană în care ar avea încredere pentru a recomanda amestecul de portocale și mandarine Minute Maid. Loggia apare instantaneu și susține băutura, la care băiatul exclamă: „Whoa, Robert Loggia!”. Reclama a fost ulterior menționată într-un episod din Malcolm in the Middle, în care Loggia a avut o apariție ca invitat în rolul „Bunicului Victor” (pentru care a primit a doua nominalizare la Emmy); în el, Loggia bea niște suc de portocale, apoi îl scuipă și se plânge de pulpă.
Pe lângă faptul că i-a dat voce lui Sykes în Disney’s Oliver & Company, Loggia a mai avut alte câteva roluri de actorie vocală, în mai multe medii, inclusiv: Amiralul Petrarca în jocul pe calculator FreeSpace 2 (1999), naratorul din Scarface: The World is Yours (2006) adaptarea jocului și filmul anime The Dog of Flanders (1997), polițistul escroc Ray Machowski în jocul video Grand Theft Auto III (2001) și un rol recurent în serialul de comedie TV animat Adult Swim Tom Goes to the Mayor (2004-2006).
În august 2009, Loggia a apărut într-una dintre reclamele Apple Get a Mac. Reclama îl înfățișează pe Loggia în rolul unui antrenor personal angajat de PC pentru a-l readuce pe acesta în fruntea jocului său. La 26 octombrie 2009, TVGuide.com a anunțat că Loggia s-a alăturat distribuției serialului TNT Men of a Certain Age.
Loggia a apărut, de asemenea, în două episoade din serialul de animație Family Guy ca el însuși; în episodul „Brothers and Sisters”, după ce primarul West îi spune logodnicei sale Carol că are „ajutoare” (pe care Carol îl confundă cu SIDA), înainte de a clarifica faptul că se referă la asistenții săi; West remarcă apoi că amândoi au SIDA, iar scena se întrerupe cu Loggia, care răspunde furios „NU E OK!”. În episodul „Call Girl”, el este văzut de două ori denotând trecerea timpului în evenimente plictisitoare. Scenariul se întrerupea cu Loggia spunând „Opt ore f***ing mai târziu”, apoi revenea la poveste, mai departe în intrigă. În 2012, Loggia l-a portretizat pe Sfântul Petru în timpul ultimei sale întemnițări în „The Apostle Peter and the Last Supper”. Loggia s-a asociat cu antreprenorul canadian Frank D’Angelo din 2013, apărând în trei filme (Real Gangsters, The Big Fat Stone și No Depo$it), cu un al patrulea film în producție (Sicilian Vampire) la momentul morții lui Loggia.
Loggia a fost regizor pentru episoadele din Quincy M.E., Magnum, P.I., și Hart to Hart.
Loggia și-a reluat rolul din Ziua Independenței, generalul William Grey, într-o apariție cameo alături de soția sa, Audrey, în continuarea din 2016, Ziua Independenței: Resurgence, filmat cu puțin timp înainte de moartea sa. Filmul a fost lansat postum și i-a fost dedicat.
.