Universitatea Harvard și Deerfield Management au anunțat astăzi selectarea unui prim proiect pentru finanțare în cadrul alianței Lab1636 R&D, care își propune să avanseze inovațiile promițătoare din laboratoarele din cadrul Universității către dezvoltarea clinică a unor terapii noi. Proiectul provine din laboratorul lui David Ginty, profesor Edward R. și Anne G. Lefler de neurobiologie în cadrul Institutului Blavatnik de la Harvard Medical School (HMS) și cercetător al Institutului Medical Howard Hughes. Lauren Orefice este o fostă cercetătoare postdoctorală în laboratorul lui Ginty, iar în prezent este profesor asistent de genetică la HMS și la Massachusetts General Hospital. În cadrul unei sesiuni de întrebări și răspunsuri, Ginty și Orefice discută despre progresele lor recente în vederea identificării unor posibile tratamente pentru hipersensibilitatea tactilă care apare adesea la persoanele cu tulburări din spectrul autist (ASD), precum și despre speranța lor pentru inovații ulterioare în neuroștiințe.
Q&A
David Ginty și Lauren Orefice
OTD: Cum experimentează oamenii hipersensibilitatea tactilă?
GINTY: Ei bine, adevărul este că nu știm cu adevărat cum o experimentează. Știm însă că în anumite tulburări, inclusiv în cazul autismului, atingerea ușoară poate fi foarte aversivă. De fapt, există mai multe exemple de tulburări în care observăm o hiperreactivitate la atingere; o persoană va reacționa anormal la ceea ce noi doi am considera stimuli tactili inofensivi. Pentru un număr mare de persoane cu autism, atingerea ușoară poate fi aversivă, iar atingerea normală, de dezvoltare, poate fi, de asemenea, aversivă. Ne referim la acest fenomen cu termeni precum „evitare tactilă” și „defensivitate tactilă.”
OREFICIENȚĂ: Persoanele cu TSA descriu adesea că anumite tipuri de îmbrăcăminte pot fi mâncărime sau dificil de purtat. Tunsorile pot fi chiar foarte dificil de abordat pentru persoane și există anumiți frizerii sau coafeze la care vor merge. Lucruri precum vremea nefavorabilă, ploaia puternică, pot fi cu adevărat copleșitoare sau înfricoșătoare pentru unele persoane. Pentru cei mai mulți dintre noi, de obicei nu suntem conștienți de faptul că stăm pe un scaun, purtăm un pulover, iar aerul condiționat este pornit, etc. Dar pentru unele persoane cu autism, unele dintre aceste aspecte tactile ale mediului lor se simt mai prezente, sau mai profunde, ca și cum volumul ar fi dat mai tare.
GINTY: Interesant este că nu vedem această sensibilitate tactilă doar în TSA. În alte tulburări, cum ar fi durerea neuropată, care poate fi cauzată de chimioterapie, diabet sau leziuni care afectează sistemul somatosenzorial, atingerea ușoară poate fi, de asemenea, aversivă. Poate fi dureroasă.
OTD: Pentru persoanele care se nasc cu acest lucru, din punct de vedere al dezvoltării, cum se manifestă pe termen lung?
OREFICE: Acesta este, cred, un aspect cu adevărat important a ceea ce David și cu mine facem în laboratoarele noastre și despre care continuăm să ne punem întrebări. Încercăm să înțelegem cum un simț anormal al atingerii are un impact asupra creierului și, în cele din urmă, asupra comportamentelor sociale complexe.
GINTY: Noi credem că atingerea este primul simț care se dezvoltă. Primul schimb social între un bebeluș și părinții săi are loc prin intermediul simțului tactil. S-ar putea spune că atingerea este locul unde începe dezvoltarea socială. Este fascinant faptul că o serie de studii la oameni, primate non-umane și alte animale au sugerat că atingerea normală este necesară pentru dezvoltarea proceselor cognitive normale.
În studiile noastre pe șoareci, am descoperit că dacă o leziune genetică care cauzează hiperreactivitate tactilă este introdusă pe parcursul dezvoltării în sistemul nervos periferic, animalele prezintă, de asemenea, alterări comportamentale – un comportament destul de profund asemănător anxietății, de exemplu, și unele comportamente aberante de interacțiune socială. Pe de altă parte, dacă aceleași leziuni genetice sunt introduse la șoarecii adulți tineri, animalele prezintă în continuare hiperreactivitate tactilă, dar nu manifestă un comportament de tip anxietate. Deci există o legătură profundă între dezvoltarea tactilă și reactivitatea tactilă și dobândirea unui comportament normal.
OTD: Deci speranța și ipoteza este, probabil, că dacă puteți aborda ceea ce se întâmplă în nervii periferici la fereastra de dezvoltare corectă, ați putea fi capabili să preveniți apariția acestor tipuri de lucruri pe parcurs.
OREFICE: Exact. Credem că există o nevoie critică de intrare tactilă normală în timpul unei perioade timpurii a dezvoltării. Am dori să fim capabili să identificăm acea fereastră critică, pentru a trata hiperreactivitatea tactilă la copiii mici.
GINTY: Gândul nostru este că, chiar și la vârsta adultă, prevenirea hiperreactivității tactile și, astfel, a evitării tactile și a defensivității ar fi foarte benefică. Dar avem ipoteza că, dacă am putea să o tratăm la nivel de dezvoltare, atunci ar putea avea, de asemenea, o consecință pe termen lung de îmbunătățire a anxietății și, eventual, chiar a comportamentelor de interacțiune socială mai târziu în viață.
OTD: Credeți că un tratament pentru a reduce hiperreactivitatea tactilă ar fi luat pe tot parcursul vieții, sau în perioadele critice de dezvoltare?
GINTY: Nu știm. Tratamentul pe termen lung care începe devreme este un lucru bun pentru modelele animale de TSA. Deci, pe baza studiilor noastre pe șoareci, am putea specula că cele mai mari beneficii ar veni din tratarea hiperactivității tactile pe termen lung. Dar asta este cu adevărat în aer, pentru că încă nu s-au făcut studii pe oameni.
OREFICE: Dacă speculăm, ne putem imagina că, pe lângă îmbunătățirea dezvoltării simțului tactil, un viitor tratament ar putea, de asemenea, să îmbunătățească simptomele acute la persoanele care au depășit această perioadă critică. Să presupunem că o persoană știe că va fi angajată într-o situație deosebit de stresantă, cum ar fi o petrecere de cocktail, poate că am putea atenua puțin aceste intrări externe pentru domeniul tactil. Dar avem un drum lung în fața noastră.
OTD: În calitate de cercetător, cum știți când este momentul să vă angajați cu un partener corporativ?
GINTY: Pentru mine, este destul de ușor. Laboratorul meu, postdoctoranzii și doctoranzii mei, sunt interesați să înțeleagă biologia de bază și să dezvolte noi idei sau principii care apar din această muncă, dezvăluind noi oportunități. Dezvoltarea de medicamente și tot ceea ce presupune aceasta nu este obiectivul nostru și nici punctul nostru forte. Medchem pentru a identifica variantele chimice și candidații la medicamente, testarea activității acestora, efectuarea de analize de farmacodistribuție, farmacodinamică, definirea modurilor optime de administrare și măsurători de siguranță, toate acestea necesită multă muncă și sunt costisitoare. Aceste detalii cu adevărat specializate ale dezvoltării și optimizării medicamentelor sunt cel mai bine abordate, cel puțin în cazul nostru, de către o companie dedicată care face acest lucru pentru a-și câștiga existența.
Aceasta este prima dată când laboratorul meu a reușit să ducă atât de departe ceva atât de promițător. Și a fost nevoie de un postdoctorand foarte talentat în laborator – Lauren – pentru a face acest lucru. Acum, este momentul perfect pentru noi să scoatem această lucrare din laboratoarele noastre și din domeniul biologiei de bază și al descoperirilor și să o mutăm spre utilitatea clinică cu Lab1636.
OTD: Ce mai trebuie să se întâmple pentru a dezvolta cunoștințele laboratorului dvs. spre beneficiul pacienților?
GINTY: Ei bine, există mult spațiu între a identifica un mecanism fiziopatologic într-un model de șoarece și a înțelege dacă acesta este relevant la om. Acest lucru prezintă un caz puternic pentru eforturile de colaborare între clinicienii-cercetători și oamenii de știință de bază.
Dacă această lucrare va fi tradusă și vom trece la studii clinice, trebuie să avem măsurători fiabile la oameni, în special la copiii mici, așa că aceasta este o altă parte pe care sperăm să o realizăm, cu colaboratorii noștri clinici.
OREFICE: Nu presupunem că fiecare persoană cu autism are o hiperreactivitate tactilă profundă. Așa că o parte din ceea ce facem acum cu colaboratorii noștri de la Beth Israel și de la Spitalul de Copii din Boston este să încercăm să găsim o măsurătoare cantitativă, obiectivă a hiperreactivității somatosenzoriale. Dacă putem face acest lucru la adulți și, de asemenea, la vârste mai timpurii, ne va ajuta să identificăm ce pacienți prezintă hiperreactivitate tactilă și, prin urmare, ar putea beneficia de acest tip de tratament.
OTD: Cum a apărut relația cu Lab1636 de la Deerfield?
Relații
Deerfield angajează 100 de milioane de dolari pentru a crea o alianță cu Harvard
R&Alianța de dezvoltare va permite „inovații promițătoare să avanseze dincolo de rădăcinile lor de laborator’
Harvard va lansa un centru de cercetare a autismului
Creat cu o donație de 20 de milioane de dolari de la K. Lisa Yang și Hock E. Tan, inițiativa își propune să deslușească biologia de bază a autismului și a tulburărilor înrudite
GINTY: Biroul de dezvoltare tehnologică de aici de la Harvard este superb. Acest grup a fost esențial pentru a face să avanseze proiectul nostru, deoarece ei sunt cei care știu cine ar fi interesat să traducă lucrarea. Ei au înțeles ce trebuia făcut pentru a prezenta un caz convingător și cine, în industrie, ar fi interesat de această lucrare și ar avea capacitățile de a o face să avanseze la o scară mai mare. Au fost extraordinari în ceea ce privește stabilirea de legături și transmiterea mesajului constatărilor noastre. Așadar, în multe privințe, biroul de dezvoltare tehnologică chiar – aș spune că strălucește aici.
OTD: Din perspectiva dumneavoastră, cum a arătat traiectoria, de la descoperire la traducere?
GINTY: Motivul pentru care am fost capabili să aducem munca noastră în acest punct este că am dezvoltat o capacitate puternică în genetică, electrofiziologie și folosirea șoarecelui ca sistem model, ceea ce ne-a permis să ne întrebăm despre locul disfuncției care explică hiperreactivitatea tactilă în modelele TSA: Este vorba de o afecțiune a măduvei spinării? Este o tulburare a sistemului nervos periferic? Este o disfuncție la nivelul creierului responsabilă de hiperreactivitatea tactilă? Ce celule nervoase sau neuroni sunt cei afectați și de ce? Suntem în mod unic pregătiți să punem aceste tipuri de întrebări. Și acesta este un lucru spre care ne îndreptăm de 20 de ani.
În urmă cu aproximativ trei ani, lucrările lui Lauren și ale colegilor ei din laborator au arătat clar că ar putea exista modalități de a ținti sistemul nervos periferic pentru a inversa hiperreactivitatea tactilă în TSA. Din cauza acestei noi oportunități terapeutice, acceleratorul biomedical Blavatnik și mecanismele de finanțare Q-FASTR au devenit destul de convingătoare. A existat o oportunitate translațională reală rezultată din această lucrare, pe care am fost încântați să o urmărim. Și, din nou, am fost, în mod unic, în măsură să ne întrebăm cu privire la potențiala translatabilitate a rezultatelor. Sprijinul financiar din partea Acceleratorului Blavatnik și a Q-FASTR, precum și un grant de la Fundația Simons, au fost esențiale pentru a ne ajuta să definim o abordare farmacologică de probă de principiu care vizează tratarea hiperactivității tactile. Aceste fonduri au permis ca proiectul să avanseze până la un punct în care a devenit convingător pentru o companie externă să investească resursele și capacitățile suplimentare necesare pentru a duce lucrările mai departe.
OTD: Care sunt speranțele pe care le aveți, atât pentru acest proiect, cât și în general?
GINTY: Ei bine, este simplu. Ar fi un vis devenit realitate dacă am putea ajuta la îmbunătățirea calității vieții persoanelor cu autism, dar și a celor care le îngrijesc.
OREFICE: Este dificil, atunci când ești un om de știință de bază, să știi când ai găsit ceva care ar putea fi de fapt benefic pentru sănătatea umană. Dar când îți dai seama că ai putea fi capabil să ajuți oamenii și să îmbunătățești modul în care aceștia experimentează lumea, este atât de satisfăcător. Asta mă motivează să continui cercetarea fundamentală. Deci, pe măsură ce proiectul nostru se mută în Lab1636, laboratorul meu și laboratorul lui David vor continua să pună mai multe întrebări biologice de bază pentru a înțelege mecanismele prin care apare hiperreactivitatea tactilă.
GINTY: Există, de asemenea, milioane de oameni cu dureri cronice, cu opțiuni de tratament limitate. Dependența noastră de opioide a fost extrem de problematică din motive evidente. Mergând mai departe, laboratorul meu face o scufundare profundă în înțelegerea biologiei moleculare a tuturor subtipurilor de neuroni senzoriali. Sunt optimist că, în următorii câțiva ani, pe lângă strategia de reducere a hiperreactivității tactile, vor fi dezvăluite noi ținte medicamentoase pe neuronii periferici care ne vor permite să ne gândim la noi modalități de tratare a durerii cronice. Poate că, în timp, această abordare ne va ajuta să ne îndepărtăm de dependența noastră clinică de agoniștii opioizi mu.
OTD: Este perspectiva dumneavoastră diferită acum, după ce ați trecut prin acest tip de experiență translațională? David, te-am auzit vorbind despre găsirea de noi ținte care pot fi utilizate ca medicament – este ceva la care te-ai fi gândit acum cinci ani în același mod?
GINTY: Pentru mine, da, cred că așa ar fi fost. Dar o diferență acum este că tehnologia a avansat până în punctul în care, în special cu secvențierea profundă, noile potențiale ținte medicamentoase ne sunt făcute clare pentru a le vedea. Experiența mea cu acest proiect mă entuziasmează cu privire la posibilitatea de a valorifica cunoștințele noastre despre biologia sistemului nervos periferic și despre țintele medicamentoase din neuronii senzoriali înșiși, pentru a defini noi abordări terapeutice. Acest lucru mi se pare convingător. Cred că va exista mult loc pentru parteneriate suplimentare în următorii cinci până la șapte ani pentru abordări paralele, sau abordări complementare, nu doar pentru tratarea tulburărilor care implică hiperreactivitatea la atingere ușoară, ci și pentru senzația de durere.
OREFICE: Mi-a schimbat perspectiva în multe feluri. Când am început aceste proiecte la șoareci, în urmă cu aproximativ cinci ani, nu aveam nicio idee despre ce vom găsi. Și am fost foarte surprinși și încurajați de descoperirile, de observațiile solide pe care le-am făcut.
Ce m-a învățat cel mai mult este să-ți urmezi știința, să asculți datele și să te înconjori de oameni cu adevărat inteligenți și capabili, inclusiv de cei de la Biroul de Dezvoltare Tehnologică, care îți pot vedea cercetarea din perspective diferite față de cum ai putea să o vezi în mod normal. Acest lucru poate transforma tot ceea ce faci și îți poate ridica munca într-o arenă cu totul nouă.
Există ceva cu adevărat special în a fi la Harvard pentru acest tip de muncă. Fiind aici, în mediul potrivit și cu colaboratori extraordinari, am reușit să găsim o biologie foarte interesantă care sperăm că, în cele din urmă, va ajuta oamenii.