A la edad de 25 años, debutó en Broadway en El hombre del brazo de oro en 1955.
Aunque Loggia hizo su primera película, Alguien allá arriba me quiere (1956), en una aparición no acreditada, no fue hasta que le dieron el papel de un agente de la ley de Nuevo México, Elfego Baca, dos años más tarde, cuando dio un salto a Hollywood. Loggia fue presentador de radio y televisión en la Red del Comando Sur en la zona del Canal de Panamá, y saltó a la fama interpretando a un sheriff de la vida real en Las nueve vidas de Elfego Baca, una serie de programas de televisión de Walt Disney. Más tarde protagonizó el proverbial gato-ladrón convertido en buen artista de circo Thomas Hewitt Edward Cat en una serie de detectives de corta duración llamada T.H.E. Cat, emitida por primera vez en 1966. Al principio, T.H.E. Cat parecía ser un éxito, dijo Loggia: «Conseguimos un 30 por ciento de la audiencia, lo que la NBC considera correcto para un nuevo programa con una nueva estrella». Después de que la NBC cancelara la serie al no alcanzar las cifras de audiencia, Loggia entró en una crisis de mediana edad, un «descenso al infierno como el de Dante», como lo llamó más tarde. Durante seis años, su carrera naufragó y su matrimonio se vino abajo. Inquieto y desasosegado, constantemente acribillado por la duda, un encuentro fortuito con Audrey O’Brien fue su salvación. Ella le ayudó a salir de la crisis, y más tarde se casaron. A pesar de interpretar a Frank Carver en la telenovela de la CBS La tormenta secreta en 1972, tomó un nuevo rumbo cuando decidió iniciar una carrera como director.
También siguió actuando y acumuló muchos créditos televisivos en una variedad de papeles, incluyendo apariciones en Overland Trail, Target: Los corruptores!, Los intocables, La undécima hora, Breaking Point, ¡Combate!, Custer, Columbo, Ellery Queen, El alto Chaparral, Gunsmoke, Viaje al fondo del mar, El gran valle, El salvaje oeste, Rawhide, La casa de la pradera, Los expedientes Rockford, Starsky & Hutch, Los ángeles de Charlie, Magnum, P.I., Quincy, M.E., Kojak, Hawaii Five-0, The Bionic Woman, Falcon Crest, Frasier, The Sopranos, Monk y la miniserie de Oliver Stone Wild Palms.
El director Blake Edwards solía incluir a Loggia en sus películas en papeles menores o secundarios. Entre ellas se encuentran La venganza de la Pantera Rosa (1978); S.O.B. (1981), que era una sátira sobre Hollywood; y las secuelas de La Pantera Rosa.
En 1983, Loggia interpretó a Frank López, un traficante de drogas que era uno de los principales personajes secundarios y antagonistas de la película Scarface, que suele considerarse un clásico de Hollywood.
Loggia también actuó en varias películas ampliamente aclamadas como Un oficial y un caballero (1982), Scarface (1983), El honor de Prizzi (1985) y El día de la independencia (1996). Otras películas protagonizadas por Loggia son Over The Top (1987), Necessary Roughness (1991) y Return to Me (2000).
Loggia fue nominado al premio de la Academia al mejor actor de reparto por su interpretación del malhumorado detective privado Sam Ransom en el thriller policíaco Jagged Edge (1985). Fue nominado al premio Primetime Emmy al mejor actor principal en una serie dramática, su primer premio, por interpretar al agente del FBI Nick Mancuso en la serie de televisión Mancuso, FBI (1989-1990), una continuación de la miniserie del año anterior Hijo favorito (1988). Loggia apareció como mafioso en múltiples películas, como Bill Sykes, el inmoral prestamista y agente de astilleros en la película de animación de Disney Oliver & Company (1988), Salvatore «El Tiburón» Macelli en Sangre inocente (1992) de John Landis, el Sr. Eddy en Carretera perdida (1997) de David Lynch, y Don Vito Leoni en El analista del Don (1997) de David Jablin. Además, interpretó al violento mafioso Feech La Manna en varios episodios de Los Soprano.
En 1998, Loggia apareció en un anuncio de televisión en el que se ridiculizaba el apoyo de los famosos. En él, un joven nombra a Loggia como alguien en quien confiaría para recomendar la mezcla de naranja y mandarina Minute Maid. Loggia aparece al instante y avala la bebida, a lo que el niño exclama: «¡Vaya, Robert Loggia!». El anuncio fue referenciado más tarde en un episodio de Malcolm in the Middle en el que Loggia hizo una aparición como «abuelo Víctor» (por el que recibió su segunda nominación al Emmy); en él, Loggia bebe un poco de zumo de naranja, luego lo escupe y se queja de la pulpa.
Además de poner la voz a Sykes en Oliver & Company de Disney, Loggia tuvo varios otros papeles de actor de voz, en múltiples medios, incluyendo: El almirante Petrarch en el juego de ordenador FreeSpace 2 (1999), el narrador de Scarface: The World is Yours (2006) y la película de anime The Dog of Flanders (1997), el policía corrupto Ray Machowski en el videojuego Grand Theft Auto III (2001), y un papel recurrente en la serie de comedia animada de televisión Adult Swim Tom Goes to the Mayor (2004-2006).
En agosto de 2009, Loggia apareció en uno de los anuncios de Apple Get a Mac. El anuncio presenta a Loggia como un entrenador personal contratado por PC para que vuelva a estar en forma. El 26 de octubre de 2009, TVGuide.com anunció que Loggia se había unido al reparto de la serie de TNT Hombres de cierta edad.
Loggia también apareció en dos episodios de la serie animada Family Guy como él mismo; en el episodio «Brothers and Sisters», después de que el alcalde West le dice a su prometida Carol que tiene «ayudantes» (que Carol confunde con el SIDA), antes de que él aclare que se está refiriendo a sus asistentes; West entonces comenta que ambos tienen SIDA, y la escena corta a Loggia, respondiendo airadamente «¡NO VALE!». En el episodio «Call Girl», se le ve dos veces denotando el paso del tiempo en eventos aburridos. El guión cortaba a Loggia diciendo «Eight f***ing hours later», y luego volvía a la historia, más adelante en la trama. En 2012, Loggia interpretó a San Pedro durante su último encarcelamiento en El apóstol Pedro y la última cena. Loggia se asoció con el empresario canadiense Frank D’Angelo a partir de 2013, apareciendo en tres películas (Real Gangsters, The Big Fat Stone y No Depo$it), con una cuarta película en producción (Sicilian Vampire) en el momento de la muerte de Loggia.
Loggia sirvió como director para episodios de Quincy M.E., Magnum, P.I. y Hart to Hart.
Loggia volvió a interpretar su papel de Independence Day, el general William Grey, en un cameo junto a su mujer, Audrey, en la secuela de 2016 Independence Day: Resurgimiento, rodada poco antes de su muerte. La película se estrenó de forma póstuma y fue dedicada a él.