49.1.1.2.2 Alteración del SRAA en el sistema cardiovascular
El SRAA en los fetos sanos es críticamente importante para las funciones cardiovasculares fetales, el desarrollo de los órganos y el mantenimiento de la presión arterial fetal.53 Casi todos los componentes del SRAA, incluyendo la renina, la ECA, el AT1R y el AT2R, se han encontrado en el corazón y la vasculatura en desarrollo. El SRAA local tiene una importancia crítica para el control del corazón y la vasculatura durante el período prenatal y para la patogénesis de las enfermedades cardiovasculares.1,53 Sin embargo, la información sobre si el SRAA local está relacionado con las malformaciones del sistema cardiovascular durante el desarrollo fetal es limitada. El hecho de que el SRAA regule varios acontecimientos celulares clave, como la proliferación y la apoptosis, sugiere firmemente que el SRAA desempeña un papel importante en el desarrollo cardiovascular.
Durante el desarrollo del corazón, la Ang II media los patrones de bucle dextral de la embriogénesis cardíaca a través del AT1R. La supresión del AT1R conduce a una reducción de la relación corazón/peso corporal y a cambios atróficos en el miocardio, con una reducción del flujo coronario y una menor presión sistólica del ventrículo izquierdo.53 El SRAA es indispensable para el desarrollo de la vasculatura.54,55 Se producen ciertos defectos o malformaciones si faltan los componentes del SRAA.54,56 La sobreexpresión del AT2R atenúa la formación de neoíntima y regula negativamente la síntesis de ADN en la aorta en desarrollo.55 Durante la vasculogénesis prenatal, el AT1R contribuye a la diferenciación de las células lisas vasculares al regular al alza marcadores moleculares como la α-actina del músculo liso y la cadena pesada de la miosina. En general, el AT1R y el AT2R pueden regular sinérgicamente el desarrollo de la vasculatura durante los períodos prenatales.54,55
En comparación con los amplios estudios sobre la relación entre el SRAA y el sistema cardiovascular en los adultos, las investigaciones relacionadas con la regulación cardiovascular mediada por el SRAA en el feto son limitadas. Sin embargo, el desarrollo del SRAA en patrones normales y anormales antes del nacimiento ha atraído una atención considerable. Cada vez hay más pruebas que sugieren que los cambios en la expresión del SRAA durante el embarazo pueden afectar a la presión arterial fetal57,58 (fig. 49.2). La infusión intravenosa de Ang I o Ang II en fetos ovinos casi a término y pretérmino puede producir un aumento de la presión arterial sistólica, diastólica y media.57,58 La aplicación intravenosa de Ang I aumenta significativamente la presión arterial fetal, acompañada de un aumento de la arginina vasopresina plasmática fetal en ovejas.57 La inyección intracerebroventricular de Ang II puede aumentar significativamente la presión arterial media fetal, y disminuir la frecuencia cardíaca a casi término.59 La aplicación de losartán por vía intracerebroventricular suprime significativamente el aumento de la presión arterial fetal inducido por la infusión intravenosa de Ang II.59 Estos resultados demuestran que la Ang II es fundamental en el control de las respuestas cardiovasculares fetales y desempeña un papel central para el SRAA a través de la vía AT1R en el control de la presión arterial fetal.
Fig. 49.2. Los efectos de la angiotensina sobre la presión arterial fetal en el útero. Ang I, angiotensina I; Ang II, angiotensina II; AVP, arginina vasopresina.
Estas líneas de evidencia proporcionan una visión de cómo el RAAS local en los sistemas cardiovasculares puede ser alterado por insultos prenatales, incluyendo la malnutrición materna, la exposición a glucocorticoides y la hipoxia.60-62 Una serie de estudios epidemiológicos y experimentales demuestran que la mala nutrición durante el embarazo aumenta los riesgos cardiovasculares para la descendencia en la vida posterior. Cuando a las ovejas se les redujo en un 50% la ingesta de nutrientes de la madre durante los últimos 30 días de la gestación, la presión arterial fetal fue mayor, y las respuestas de la presión arterial fetal a la aplicación de Ang II también fueron mayores.63 En las arterias femorales aisladas, la curva de respuesta a la noradrenalina se redujo en los fetos cuyas madres estaban restringidas en proteínas.64 La restricción nutricional materna también altera la expresión génica del SRAA en el corazón del feto.60,65 En los fetos expuestos a desnutrición materna, mostraron niveles disminuidos de AT1R y AT2R en el ventrículo izquierdo.65 Se ha observado una presión arterial elevada y una expresión génica alterada de componentes clave del SRAA en el ventrículo izquierdo en ratas sometidas a restricción proteica prenatal.60 Así pues, la desnutrición fetal puede alterar las sustancias bioactivas locales asociadas al SRAA, contribuyendo, al menos en parte, al desarrollo de la remodelación cardíaca y vascular, y al aumento de la presión arterial.
El tratamiento de ovejas preñadas con betametasona aumenta significativamente la presión arterial media fetal.66 Para determinar si la betametasona prenatal altera la reactividad vascular, se evaluó la contracción isométrica en arterias coronarias con endotelio intacto aisladas de ovejas fetales de 121 a 124 días de gestación.61 Los vasos coronarios de los fetos tratados con betametasona mostraron mayores respuestas máximas a la Ang II, acompañadas de un aumento de la expresión del AT1R en la arteria. Estos resultados indican que la exposición prenatal a la betametasona aumenta la vasoconstricción coronaria a la Ang II mediante la regulación selectiva de la expresión del AT1R en la arteria coronaria. Unos niveles de cortisol materno moderadamente elevados al final de la gestación provocan un agrandamiento del corazón de las ovejas fetales, acompañado de un aumento de los AT2R y una disminución de los AT1R,67 lo que sugiere que el agrandamiento del corazón fetal inducido por los glucocorticoides puede producirse a través del SRAA.
También se han probado los efectos de otras agresiones prenatales, como una dieta rica en sal y la hipoxia, sobre el SRAA en el sistema cardiovascular fetal.62 Tras la exposición a la sal alta, se observan miofibrillas desorganizadas y pérdida de cristas mitocondriales en el corazón fetal; la Ang II y el AT1R cardíacos fetales están aumentados, mientras que el AT2R no está afectado. Estos hallazgos sugieren una relación entre las dietas con alto contenido en sal durante el embarazo y los cambios en el desarrollo del SRAA cardíaco.62 Además, la hipoxia prenatal puede aumentar significativamente las contracciones de los vasos mediadas por la Ang II en las aortas torácicas fetales de los roedores, lo que se asocia con patrones de expresión alterados de los receptores de la Ang II.62 En conjunto, los cambios funcionales del SRAA cardiovascular o cardíaco pueden influir en el desarrollo vascular y la presión arterial en los fetos y los neonatos, y dar lugar a cambios moleculares en el tejido cardíaco y vascular fetal que pueden tener repercusiones a largo plazo.