Diagnostisk och klinisk erfarenhet av patienter med pantothenatkinasassocierad neurodegeneration

Sociodemografiska egenskaper hos patienter och vårdgivare

Utvalet bestod av 37 primära vårdgivare till patienter med PKAN (n = 37 patienter) och 2 patienter med PKAN, totalt 39 deltagare som lämnade uppgifter om 39 patienter (tabell 1). Vårdgivare och patienter var bosatta i Förenta staterna (US) (n = 35), Kanada (n = 3) och Tyskland (n = 1). Medianåldern (intervall) för vårdgivarna var 45,8 (24,1-67,6) år, vårdgivarna var mestadels kvinnor (26/37; 70,3 %) och vårdgivarna var främst föräldrar till PKAN-patienterna (33/37; 89,2 %). De flesta vårdarna var släkt med patienten, bodde tillsammans med patienten och var anställda på hel- eller deltid (tabell 1). Patienterna (n = 39) hade en medianålder (intervall) på 19,1 (6,4 till 42,6) år och var mestadels vita (35/39; 89,7 %), män (24/39; 61,5 %) och bodde inte ensamma (37/39; 94,9 %). En stor andel av patienterna var studenter (19/39; 48,7 %); andra var anställda, arbetslösa eller funktionshindrade (tabell 1). Genom att använda kvartilerna på PKAN-ADL-totalpoängen för att definiera fyra PKAN-grupper för svårighetsgrad av funktionsnedsättning placerades 9 patienter i den lägsta gruppen, 10 i den näst lägsta gruppen, 10 i den tredje lägsta gruppen och 10 i den högsta gruppen för svårighetsgrad av funktionsnedsättning. Det fanns en tendens till skillnad i ålder vid inskrivning till studien över PKAN-sjukdomsspektrumet (P = 0,0739) (tabell 1). Procentandelen patienter som levde med någon annan än föräldrar eller syskon var signifikant olika mellan PKAN-grupperna för svårighetsgrad av funktionsnedsättning (P = 0,0222). Inga andra sociodemografiska egenskaper skiljde sig signifikant åt mellan PKAN-svårighetsgrupperna.

PKAN klinisk historia och väg till diagnos

Presentativa symtom på PKAN

De vanligaste första symtomen eller funktionella begränsningarna som noterades hos patienterna (ofta inte begränsade till ett enda symtom) var svårigheter med gång, tal och skrivning, följt av flera andra mindre vanliga initiala tecken eller symtom, t.ex. dystoni eller känslomässiga och beteendeproblem (tabell 2). Procentandelen patienter som presenterade gångsvårigheter var signifikant olika (P = 0,0127), vilket visar på en ökning över hela spektrumet av PKANs svårighetsgrad. Det första PKAN-symptomet (dvs. det presenterande symptomet, som varierade bland patienterna) ledde till det första läkarbesöket hos 56,4 % (22/39) av patienterna, vilket varierade från 50 % av patienterna i den näst lägsta (5/10) och högsta (5/10) gruppen till 70 % av patienterna i den tredje lägsta (7/10) gruppen.

Ålder vid insjuknande

Medianåldern vid symtomdebut var 7,0 år. Åldern vid insjuknande skiljde sig signifikant mellan PKANs svårighetsgrupper (P = 0,0007), vilket visar på en minskning av medelåldern över hela sjukdomsspektrumet (fig. 1). Det fanns ett stort spann i medelåldern vid insjuknande i alla svårighetsgrupper, från 7,0 till 20,0 år (lägst), 1,0 till 18,0 år (näst lägst), 1,0 till 16,0 år (tredje lägst) och < 1,0 till 12,0 år (högst), vilket stämmer överens med den kända PKAN-heterogeniteten (tabell 2). Medelvärdet (SD; median) av antalet år från symtomdebut till PKAN-diagnos skiljer sig inte signifikant mellan PKAN-svårighetsgrupperna (lägst = 3,9 , näst lägst = 2,6 , tredje lägst = 5,8 , högst = 4,3 ; P = 0,6381).

Medelålder vid debut av PKAN-symtom, första magnetröntgenundersökning och genetisk undersökning. MRT, magnetisk resonanstomografi; PKAN, pantothenatkinasassocierad neurodegeneration

Första MRT och PKAN-diagnos

De flesta patienter (38/39 ) hade en MRT och den första MRT:n inträffade vid en genomsnittlig (SD) ålder av 10,4 (6,7) år. Åldern vid första MRT skiljde sig signifikant åt mellan PKAN-svårighetsgrupperna (P = 0,0150) och visade generellt en minskning av medelåldern över sjukdomsspektrumet (fig. 1). Första MRT ledde till en diagnos hos drygt hälften av patienterna (22/39 ), utan någon signifikant skillnad mellan PKAN-svårighetsgrupperna (tabell 2).

Genetisk testning och PKAN-diagnos

Genetisk testning erhölls av de flesta patienterna (37/39 ), vilket ledde till en PKAN-diagnos vid en genomsnittlig ålder av 12,1 (6,9) år. Ålder vid diagnos baserad på genetisk testning skiljde sig signifikant åt mellan PKAN-svårighetsgrupperna (P = 0,0116) och visade i allmänhet en minskning av medelåldern över sjukdomsspektrumet (fig. 1). Medelvärdet (SD; median) av antalet år från symtomdebut till diagnos baserat på genetisk testning skiljde sig inte signifikant åt mellan PKAN-svårighetsgrupperna (lägst = 4,5 , näst lägst = 3,1 , tredje lägst = 5,9 , högst = 4,3 ; P = 0,7584).

Läkarbesök för att erhålla diagnos

Patientens resa till diagnos innebar i genomsnitt (SD; median) 4,6 (3,5; 4,0) olika läkarkonsultationer före diagnosen, med ett intervall på 1,0 till 15,0 (tabell 2). Enligt PKANs svårighetsgrad skiljde sig inte antalet läkarkonsultationer före diagnosen signifikant åt mellan grupperna (P = 0,4213) och varierade från ett medelvärde (SD; median) på 3,1 (3,2: 2,0) i den näst lägsta gruppen till 5,6 (3,6; 5,5) i den högsta gruppen. Så småningom hänvisades nästan alla patienter till eller inledde kontakt med specialistcentra (37/39, 94,9 %). En vårdgivare rapporterade att han konsulterade tre barnläkare, fyra neurologer och en genetiker utanför samhället innan han fick en diagnos, och att han körde 3-5 timmar tur och retur per läkarbesök. Hon rapporterade att under en period av 7 års möten ”visste läkarna att något var fel” med hennes barn, men kunde inte ställa diagnosen.

Sjukvårdsanvändning

Läkarvård

Procentandelen patienter som fick olika typer av behandlingar (mediciner, vitaminer eller receptfria behandlingar, injektioner, terapier som fysisk, tal- eller arbetsterapi) var likartade i alla PKANs allvarlighetsgrupper (tabell 3). Procentandelen patienter med annan kirurgi än placering av djupstimuleringsanordning i hjärnan skiljde sig signifikant mellan PKAN-svårighetsgrupperna (P = 0,0006), och var vanligare i gruppen med högsta svårighetsgrad. Bland alla PKAN-patienter förekom i genomsnitt (SD; median) 13,0 (13,1; 8,0) läkarbesök och 55,2 (78,5; 22,5) terapibesök under det senaste året. Antalet läkar- eller terapibesök skiljde sig inte signifikant mellan PKANs svårighetsgrupper (P-värden > 0,2187) (tabell 3).

Vårdgivare

Över hälften av patienterna (21/39, 53,8 %) krävde en vårdgivare på heltid (tabell 3). Procentandelen patienter som behövde omsorg på heltid skiljde sig signifikant åt mellan PKANs svårighetsgrupper (P = 0,0021), vilket visar på en ökning över sjukdomsspektrumet. Medianåldern vid debut som krävde vård på heltid varierade från 8,5 år (högsta gruppen) till 19,0 år (lägsta gruppen) (P = 0,2379), och medianåldern vid debut som krävde vård på deltid varierade från 7,0 år (högsta gruppen) till 19,0 år (näst lägsta gruppen) (P = 0,0975). De anledningar som angavs till behovet av vårdpersonal på heltid var bl.a. att demenssjukdomen fortskred, att man inte kunde lämnas ensam på grund av både utvecklingsproblem och problem med att falla, samt förlust av rörlighet. Vissa föräldrar rapporterade att de delade omsorgsarbetet med en professionell vårdare. Exempel på föräldrars omsorgsuppgifter var hjälp med transporter, hjälp till patienten när patientens hand ”tröttnar” eller när handkontraktioner hindrar honom från att äta eller klä sig, hjälp med personlig hygien och mediciner samt övervakning för att förhindra att patienten vandrar iväg.

Över hälften (21/37, 56,8 %) av omsorgspersonerna upplevde att deras sysselsättningsstatus förändrades på grund av omsorgsarbetet. Procentandelen vårdgivare som upplevde en förändring i sysselsättningsstatus skiljde sig signifikant mellan PKANs allvarlighetsgrupper (P = 0,0128), från 20,0 % (2/10, tredje lägsta gruppen) till 90,0 % (9/10, näst lägsta gruppen). En förälder rapporterade att han gick i förtidspension för att kunna ge vård på heltid.

Aktuella symtom och funktion

Det fanns ingen signifikant skillnad mellan grupperna för PKANs svårighetsgrad när det gällde genomsnittligt (SD) antal år sedan symtomen började (Lägst = 12,0 , näst lägst = 9,7 , tredje lägst = 15.2 , Högsta = 12,5 år; P = 0,3029) eller genomsnittliga (SD) år sedan diagnos (Lägst = 8,1 , Andra lägst = 7,1 , Tredje lägst = 9,4 , Högsta = 8,2 år; P = 0,8071).

Problem med att gå

De flesta patienter upplevde problem med att gå (26/39, 66,7 %). Procentandelen patienter som inte kunde gå utan hjälp och som inte kunde gå alls skiljde sig signifikant åt mellan PKAN-svårighetsgrupperna (P-värden ≤0,0001) och visade i allmänhet en ökning över sjukdomsspektrumet (fig. 2a). Åldern vid insjuknandet skiljde sig inte signifikant åt för oförmögen att gå utan hjälp (P = 0,1447), med en medelålder (SD) på 7,7 (4,2) år (högsta gruppen) till 13,6 (8,6) år (näst lägsta gruppen), eller oförmögen att gå alls (P = 0,3878), med en medelålder (SD) på 10,4 (7,4) år (högsta gruppen) till 18 år.0 år hos den enda patienten i den näst lägsta gruppen.

PKAN-symtom och funktionsbegränsningar med ökad frekvens över hela spektrumet av PKANs allvarlighetsgrad (a), Större frekvens i gruppen med högsta allvarlighetsgrad (b) eller yngre ålder vid insjuknande över hela PKANs allvarlighetsgrad (c). I panel C visar n-värdena det faktiska antalet patienter som rapporterade ålder vid debut (täljare) och det totala antalet patienter som upplevde problemet (nämnare) inom varje svårighetsgrupp. PKAN, pantothenatkinasassocierad neurodegeneration

Problem med att tala

De flesta patienter (36/39 ) hade problem med att tala eller bli förstådda. Det fanns ingen signifikant skillnad mellan PKAN-svårighetsgrupperna (P = 0,2671), som varierade från 80,0 % (8/10 i den näst lägsta gruppen) till 100,0 % (10/10 vardera i den tredje lägsta och högsta gruppen). Procentandelen patienter med förlorad förmåga att tala överhuvudtaget skiljde sig signifikant mellan PKAN-svårighetsgrupperna (P < 0,0001), och var vanligare i den högsta svårighetsgruppen (fig. 2b). Åldern vid debut för problem med att tala skiljde sig signifikant mellan PKANs svårighetsgrupper (P = 0,0065); medelåldern sjönk generellt sett över sjukdomsspektrumet (fig. 2c).

Problem med att äta

Procentandelen patienter med problem med att äta eller kvävas skiljde sig signifikant mellan PKANs svårighetsgrupper (P = 0,0219), och visade generellt sett på en ökning över sjukdomsspektrumet (fig. 2a). Åldern vid insjuknandet skiljde sig inte signifikant mellan PKAN-svårighetsgrupperna (P = 0,1064) och varierade från en medelålder (SD) på 9,4 (5,1) år (Högsta gruppen) till 18,0 (7,5) år (Lägsta gruppen). Behovet av att placera en matningssond skiljde sig signifikant mellan PKAN-svårighetsgrupperna (P < 0,0001) och var generellt sett vanligare i den högsta svårighetsgruppen (fig. 2b). Åldern vid insjuknande skiljde sig inte signifikant mellan PKAN-svårighetsgrupperna (P = 0,3626) och varierade från en medelålder (SD) på 10,9 (3,7) år (Högsta gruppen) till 14,5 (10,6) år (Tredje lägsta gruppen), och inga patienter i de två lägsta svårighetsgrupperna rapporterade behov av en sond för matning.

Problem med synen och andning

De flesta patienterna hade problem med synen (27/39 ). Procentandelen patienter med synproblem skiljde sig signifikant åt mellan PKAN-svårighetsgrupperna (P = 0,0313) och visade i allmänhet en ökning över sjukdomsspektrumet (fig. 2a). Det fanns en tendens till olika åldrar vid debut för synproblem mellan PKANs svårighetsgrupper (P = 0,0789, fig. 2c). En patient vardera i den tredje lägsta svårighetsgruppen och den högsta svårighetsgruppen krävde placering av en trakeostomislang.

Dystoniska stormar

Procentandelen patienter som någonsin hade upplevt en dystonisk storm skilde sig signifikant åt mellan PKANs svårighetsgrupper (P = 0,0009), och var vanligare i den högsta svårighetsgruppen (fig. 2b). Det fanns ingen signifikant skillnad i ålder vid debut mellan PKAN-svårighetsgrupperna (P = 0,3735), som varierade från en medelålder (SD) på 11,0 (5,7) år (tredje lägsta gruppen) till 20,0 (4,2) år (näst lägsta gruppen).

Problem i skolan av något slag relaterade till PKAN

De flesta patienterna (34/39, 87,2 %) hade problem i skolan. Det fanns ingen signifikant skillnad i skolproblem mellan PKAN-svårighetsgrupperna (P = 0,1717), som varierade från 66,7 % (6/9 lägsta gruppen) till 100 % (10/10 tredje lägsta gruppen). Åldern vid debut för skolproblem skiljde sig signifikant mellan PKAN-svårighetsgrupperna (P = 0,0222), vilket visar på en minskad medelålder över sjukdomsspektrumet (fig. 2c).

Tematiska analyser av sjukdomsbörda

Tematiska analyser av spontana uttalanden under intervjuerna med patienterna och vårdgivarna användes för att identifiera nyckelområden med sjukdomsbörda för patienterna. Vårdgivarna nämnde patienternas kamp för att anpassa sig till flera funktionsförluster (rörlighet, tal, förmåga att äta, synnedsättning), förlust av integritet på grund av behovet av en vårdgivare och social isolering på grund av förlorad rörlighet, utbildningssvårigheter, svårigheter att kommunicera och att flyttas ut ur sin sociala grupp till specialutbildningar. Exempel på talproblem som spontant rapporteras av vårdgivare och patienter är mumlande eller ord som är förvrängda. Exempel på rapporterade skolproblem är behovet av ett modifierat program eller av en personlig assistent eller sjuksköterska på heltid i klassrummet, känslomässiga och beteendemässiga problem samt problem med handstil eller tal. Dessutom nämnde vissa vårdgivare spontant ilskautbrott och humörsvängningar hos patienter som de beskrev hade svårt att anpassa sig till diagnosen. Smärtsamma episoder av dystoni och dystoniska stormar beskrevs som ytterligare en belastning för patienten.