En praktisk guide till dermatologisk läkemedelsanvändning under graviditet

C. Zip, MD, FRCPC

Medicinska institutionen, University of Calgary, Calgary, Alberta, Kanada
ABSTRACT
Och även om fostret under utveckling en gång i tiden ansågs vara skyddat från omvärlden vet vi nu att det potentiellt kan påverkas av alla läkemedel som ges till modern. Trots denna kunskap är det vanligt att läkemedel används under graviditeten och gravida kvinnor kommer ofta för behandling av dermatologiska sjukdomar. Terapeutiska alternativ som finns tillgängliga för dessa patienter kommer att diskuteras.

Nyckelord:
graviditet, medfödda missbildningar

Två läkemedel som gavs i mitten av 1900-talet till gravida kvinnor förändrade läkarnas attityd till användningen av läkemedel under denna period. Användning av dietylstilbestrol och thalidomid i tidig graviditet ledde till katastrofala följder för den utsatta avkomman, följder som under flera år inte hade något orsakssamband. Dessa händelser ledde till utvecklingen av US FDA:s graviditetskategorier (se tabell 1) som nu tilldelas innan ett läkemedel släpps ut.

Trots medvetenheten om att alla läkemedel som tas under graviditeten potentiellt kan påverka fostret, visade en nyligen genomförd multinationell undersökning att 86 % av kvinnorna tog i genomsnitt 2,9 läkemedel under graviditeten.1 Den här artikeln kommer att granska alternativ för behandling av en mängd vanliga dermatologiska sjukdomar under graviditet (se tabell 2).

Tabell 1: FDA:s graviditetskategorier för läkemedel.

Acne och rosacea

Topisk behandling är att föredra vid behandling av akne under graviditet.2 Topisk erytromycin (kategori B), klindamycin (kategori B) och bensoylperoxid (kategori C) anses säkra under graviditet. Användning av aktuellt tretinoin (kategori C) rekommenderas inte på grund av fallrapporter om medfödda missbildningar hos spädbarn vars mödrar använde tretinoin under graviditetens första trimester.3,4 Dessutom stämmer en del av dessa missbildningar överens med de missbildningar som observerats vid retinsyraembryopati. Fosterrisken, om någon, vid oavsiktlig exponering i tidig graviditet verkar dock vara mycket låg.5 Användning av adapalene (kategori C) och tazaroten (kategori X) rekommenderas inte heller.

Topiskt metronidazol (kategori B) absorberas minimalt och anses vara säkert under graviditet. Topisk azelainsyra (kategori B) absorberas också minimalt och är troligen säker under graviditet.

Tetracykliner (kategori D) är förknippade med färgning av lövtänder när de tas efter första trimestern, minskad bentillväxt och levertoxicitet hos modern. Det är dock ytterst osannolikt att oavsiktlig exponering under de första veckorna av graviditeten är skadlig.6 Erytromycin (kategori B) har länge ansetts vara säkert under graviditeten. Två nyligen genomförda svenska studier har dock rapporterat en ökad risk för kardiovaskulära missbildningar vid användning av oralt erytromycin i tidig graviditet.7,8

Oral isotretinoin (kategori X) är ett välkänt teratogen. Det är dock säkert för kvinnor att bli gravida 1 månad efter att detta läkemedel har stoppats.

Tabell 2: Säkra behandlingar för dermatologiska sjukdomar under graviditet.

Psoriasis

Topiska kortikosteroider (kategori C) har använts i stor utsträckning under graviditet, även om intrauterin tillväxthämning rapporterades hos ett spädbarn vars mamma applicerade 40 mg/dag topisk triamcinolon med början vid 12 veckors graviditet9 . Calcipotrien (kategori C) absorberas till cirka 6 % när salvaformen appliceras på psoriasisplack och är sannolikt säker under graviditet för behandling av lokaliserad psoriasis.10

Bredbands ultraviolett B-fototerapi anses vara den säkraste terapin för extensiv psoriasis under graviditet, även om överhettning under behandlingen bör undvikas. PUVA är en potentiell teratogen eftersom den är känd för att vara mutagen och inducera systerkromatidbyten. Negativa resultat har dock inte rapporterats i studier av kvinnor som exponerats för PUVA under graviditet.11,12

Metotrexat och acitretin är båda i graviditetskategori X. Metotrexat kan användas hos kvinnor med fertilitetspotential som använder effektivt preventivmedel. Graviditet ska undvikas under minst en ägglossningscykel efter att detta läkemedel har avbrutits. Acitretin ska inte förskrivas till kvinnor i fertil ålder.

Det finns begränsade data om säkerheten hos biologiska läkemedel som används för behandling av psoriasis under graviditet. Reproduktionsstudier på djur av alefacept 13 (kategori B), en musanalog till efalizumab,14 och etanercept (kategori B)15 har inte visat några tecken på teratogenicitet. Inga medfödda missbildningar har rapporterats hos avkomman av de få kvinnor som oavsiktligt blev gravida när de tog alefacept eller efalizumab (kategori C) i kliniska prövningar. Fler data finns tillgängliga om utfallet av graviditeter som exponerats för etanercept med tanke på dess användning för behandling av reumatoid artrit. Preliminära data från OTIS-studien (Organization of Teratology Information Services) om graviditetsutfallet hos kvinnor med reumatoid artrit som exponerats för anti-TNF-behandling innehöll information om 29 kvinnor som exponerats för etanercept. Frekvenserna för spontan abort, avbrytande och missbildningar var liknande dem i de sjuka och icke-sjuka kontrollgrupperna.16

Dermatit

I vissa studier har exponering i första trimestern för systemiska kortikosteroider (kategori C) förknippats med intrauterin tillväxthämning och en liten ökning av incidensen av läppspalt med eller utan gomspalt.17,18 När det behövs tycks dock de maternella fördelarna med korta kurer av orala kortikosteroider uppväga riskerna för fostret, särskilt när de ges efter första trimestern.

De topiska kalcineurinhämmarna, takrolimus och pimecrolimus, tillhör graviditetskategori C. Användning av oralt takrolimus hos gravida mottagare av organtransplantat har hittills inte förknippats med fosterförlust eller teratogenicitet.5 Pimecrolimus har inte visat några tecken på teratogenicitet i djurstudier.19 Hittills har det inte rapporterats några negativa effekter på graviditeten vid topikal användning av antingen takrolimus eller pimecrolimus.

Klorfeniramin och difenhydramin (båda kategori B) har betraktats som de bästa antihistaminerna för oral respektive parenteral användning under graviditet,20 även om en fall-kontrollstudie visade på ett samband mellan användning av difenhydramin under första trimestern och gomspalt.21 Antihistaminer i allmänhet har kopplats till retrolental fibroplasi hos för tidigt födda barn när de tas under de två sista veckorna av graviditeten.

Virala infektioner

För behandling av genitala vårtor upplevs triklorättiksyra och fysikaliska metoder som kryoterapi som säkra under graviditeten. Imiquimod (kategori B) absorberas minimalt och djurstudier, liksom mycket begränsade uppgifter om användning hos gravida kvinnor, har inte visat på negativa effekter på fostret.22,23 Podofyllin och podofyllotoxin (kategori C) rekommenderas inte för användning under graviditet på grund av fosterabnormiteter och dödsfall i samband med användning hos mödrar.24,25 Aciklovir, famciklovir och valaciklovir hör alla till graviditetskategori B och det finns graviditetsregister för vart och ett av dessa medel. Inga negativa effekter på foster eller nyfödda har tillskrivits deras användning under graviditet, men eftersom vi har mer data om användningen av aciklovir under graviditet hos människa anser vissa författare att det är det bästa läkemedlet när det är indicerat under graviditet.

Svampinfektioner

Användningen av topiska svampmediciner anses vara säker under graviditet på grund av försumbar perkutan absorption. Reproduktionsstudier på djur med oralt terbinafin (kategori B) har inte visat några avvikelser, men data om graviditet hos människa saknas.5 Oralt flukonazol (kategori C) som tas under den första trimestern i en kontinuerlig daglig dos på 400 mg/dag
eller mer tycks vara teratogent och förknippat med ett mönster av avvikelser som involverar huvudet och ansiktet, skelettet och hjärtat.26

Mindre doser av flukonazol, som används för behandling av vaginal candidiasis, har förknippats med minimal eller ingen risk för fosteravvikelser. Tillgängliga data avseende human användning av itrakonazol (kategori C) indikerar ingen signifikant risk för större avvikelser. På grund av oro för användningen av flukonazol, ett strukturellt besläktat triazolantimykotikum, föreslås dock att man undviker itrakonazol under den första trimestern.

Bakteriella infektioner

Penicilliner, cefalosporiner och azitromycin hör alla till graviditetskategori B och anses i allmänhet vara säkra under graviditet. I en stor övervakningsstudie av Michigan Medicaid-mottagare som genomfördes mellan 1985 och 1992 observerades dock ett möjligt samband mellan vissa cefalosporiner (cefaclor, cephalexin, ceftriaxon och cephadrin) och medfödda missbildningar när de togs under den första trimestern.5

Slutsats

Läkemedel som anses vara säkra under graviditet finns tillgängliga för behandling av vanliga dermatologiska sjukdomar. Kunskap om dessa läkemedel är viktig när man överväger behandlingsalternativ för både gravida patienter och kvinnor i fertil ålder.

1. Collaborative Group on Drug Use in Pregnancy.Medication during pregnancy: an intercontinental cooperative study. Int J Gynaecol Obstet 39(3):185-96 (1992 Nov).
2. Koren G, Pastuszak A, Ito S. Drugs in pregnancy. NEngl J Med 338(16):1128-37 (1998 apr).
3. Navarre-Belhassen C, Blanchet P, Hillaire-Buys D,Sarda P, Blayac JP. Multipla medfödda missbildningar i samband med aktuellt tretinoin. Ann Pharmacother32(4):505-6 (1998 Apr).
4. Colley SM, Walpole I, Fabian VA, Kakulas BA. Aktuellt tretinoin och missbildningar hos foster. Med J Aust 168(9):467 (1998 maj).
5. Briggs GG, Freeman RK, Yakke SJ. Läkemedel under graviditet och amning. 7th ed. Philadelphia (PA): Lippincott Williams and Wilkins (2005).
6. Rothman KF, Pochi PE. Användning av orala och topiska medel mot akne under graviditet. J Am Acad Dermatol 19(3):431-42 (1988 Sept).
7. Kallen BA, Otterblad Olausson P. Maternal drug use in early pregnancy and infant cardiovascular defect. Reprod Toxicol 17(3):255-61 (2003 maj-juni).
8. Kallen BA, Otterblad Olausson P, Danielsson BR. Är erytromycinbehandling teratogen hos människor? Reprod Toxicol 20(2):209-14 (2005 juli-augusti).
9. Katz VL, Thorp JM Jr, Bowes WA Jr. Severe symmetric intrauterine growth retardation
   associated with the topical use of triamcinolone. Am J Obstet Gynecol 162(2):396-7 (1990 feb).
10. Tauscher AE, Fleischer AB Jr, Phelps KC, Feldman SR. Psoriasis och graviditet. J Cutan Med Surg 6(6):561-70 (2002 Nov/Dec).
11. Stern RS, Lange R. Utfallet av graviditeter bland kvinnor och partners till män med en historia av exponering för fotokemisk behandling med metoxsalen (PUVA) för behandling av psoriasis. Arch Dermatol 127(3):347-50 (1991 Mar).
12. Gunnarskog JG, Kallen AJ, Lindelof BG, Sigurgeirsson B. Psoralen photochemotherapy
    (PUVA) and pregnancy. Arch Dermatol 129(3):320-3 (1993 Mar).
13. Amevive® (alefacept) Product Monograph, Biogen Idec Canada Inc, 2004.
14. Raptiva® (efalizumab) Product Monograph, Serono Canada Inc, 2005.
15. Enbrel® (etanercept) Product Monograph, Immunex Corporation, 2005.
16. Chambers CD, Johnson DL, Lyons Jones K. Pregnancy outcome in women exposed to anti-
    TNF-alpha medications: the OTIS rheumatoid arthritis in pregnancy study . Arthritis Rheum 50(9):
17. Carmichael SL, Shaw GM. Mammas kortikosteroidanvändning och risk för utvalda medfödda anomalier. Am J Med Genet 86(3):242-4 (1999 sept).
18. Rodriguez-Pinilla E, Martinez-Frias ML. Kortikosteroider under graviditet och oral spaltbildning:
    En fall-kontolstudie. Teratology 58(1):2-5 (1998 jul).
19. Elidel® (pimecrolimus) Product Monograph, Novartis Pharmaceuticals Canada Inc., 2003.
20. Schatz M, Petitti D. Antihistamines and pregnancy. Ann Allergy Asthma Immunol 78(2):157-9 (1997 feb).
21. Saxen I. Brev: Spaltpalats och mammans intag av difenhydramin. Lancet 1(7854):407-8 (1974 mar).
22. Maw RD. Behandling av externa genitala vårtor med 5 % imiquimodkräm under graviditet: en fallrapport. BJOG 111(12):1475 (2004 Dec).
23. Einarson A, Costei A, Kalra S, Rouleau M, Koren G. The use of topical 5% imiquimod during
    pregnancy: a case series. Reprod Toxicol 21(1):1-2 (2006 Jan).
24. Karol MD, Conner CS, Watanabe AS, Murphrey KJ. Podophyllum: misstänkt teratogenicitet vid topisk applicering. Clin Toxicol 16(3):283-6 (1980 maj).
25. Chamberlain MJ, Reynolds AL, Yeoman WB. Medicinska memoranda. Toxisk effekt av podophyllumapplikation under graviditet. Br Med J 3(823):391-2 (1972 Aug).
26. Pursley TJ, Blomquist IK, Abraham J, Andersen HF, Bartley JA. Flukonazolinducerade kongenitala anomalier hos tre spädbarn. Clin Infect Dis 22(2):336-40 (1996 feb).