Bevacizumab och angiogenes
Angiogenes levererar viktiga näringsämnen och syre för den fortsatta tillväxten och metastasering i tumörer och utgör ett rationellt mål för cancerterapi.93 Dessa tumörinducerade blodkärl är ofta strukturellt och funktionellt onormala, vilket försämrar den effektiva leveransen av kemoterapeutiska medel till cancern.94 Den onormala processen tros drivas av en obalans mellan pro- och antiangiogena faktorer, och att störa processen genom att neutralisera vascular endothelial growth factor, en nyckelligand för angiogenes, har varit ett fokus vid behandling av kolorektalcancer.95
Bevacizumab är en humaniserad rekombinant monoklonal antikropp som binder vascular endothelial growth factor och hämmar ligandberoende angiogenes. Läkemedlets effektivitet visades i två randomiserade kontrollerade studier, vilket ledde till FDA:s godkännande för användning tillsammans med alla intravenösa 5-FU-innehållande regimer i första eller andra linjens behandling av metastaserad kolorektalcancer.96 Flera mekanismer har spekulerats för att förklara aktiviteten hos bevacizumab och andra antiangiogena medel, inklusive att svälta tumören på viktiga näringsämnen och syre genom att hämma bildandet av tumörkärl och förbättra leveransen av kemoterapeutiska medel genom att normalisera tumörkärlen och minska interstitiella tryck i tumörer.
I en liten randomiserad fas II-studie randomiserades 104 patienter till veckovis bolusbehandling med 5-FU och leucovorin (5-FU/LV) (kontrollarm), bevacizumab 5 mg/kg eller 10 mg/kg plus 5-FU/LV (lågdos- respektive högdosbevacizumab-armen).97 Jämfört med patienterna i kontrollarmen hade patienterna i båda bevacizumab-armarna bättre svarsfrekvens (kontroll 17 %; lågdos 40 %, högdos 24 %), längre median TTP (5,2, 9,0 respektive 7,2 månader) och längre medianöverlevnad (13,8, 21,5 respektive 16,1 månader). Det är intressant att armen med låg dos bevacizumab verkade vara överlägsen armen med hög dos och tillskrivs delvis en viss obalans i randomiseringen, vilket resulterade i fler patienter med dåliga prognostiska faktorer i den senare gruppen. Dosen 5 mg/kg för bevacizumab valdes därför för den efterföljande fas III-studien. Blödningar (gastrointestinala och epistaxis), hypertoni, trombos och proteinuri var vanligare i bevacizumab-armarna.
I mellantiden blev irinotekan plus bolus 5-FU och leucovorin (IFL) den standardiserade första linjens behandling för metastaserad kolorektalcancer i USA (se tidigare). I den efterföljande fas III-studien användes därför IFL som kontrollregim, och 813 patienter med tidigare obehandlad metastaserad kolorektalcancer randomiserades till IFL plus placebo, IFL plus bevacizumab 5 mg/kg och 5-FU/LV plus bevacizumab 5 mg/kg.98 Armen med 5-FU/LV/bevacizumab avbröts under en planerad interimsanalys när dataövervakningskommittén konstaterade att tillägget av bevacizumab till IFL hade en acceptabel säkerhetsprofil. Intentionsanalysen visade en överlägsen medianöverlevnad för IFL plus bevacizumab-armen jämfört med kontrollarmen (20,3 jämfört med 15,6 månader; P < .001) (Fig. 15-4). Studiearmen hade också en bättre svarsfrekvens (44,8 % jämfört med 34,8 %; P = .004) och medianvaraktighet för svar (10,4 jämfört med 7,1 månader; P = .001). Reversibel hypertoni och proteinuri var vanligare i studiearmen. Andra sällsynta men allvarliga biverkningar omfattade trombotiska händelser, gastrointestinal perforation (1,5 % av patienterna i bevacizumab-armen) och sårdehiscens.
Rollen för bevacizumab med oxaliplatinbaserad regim för andra linjens behandling av patienter med metastaserad kolorektalcancer undersöktes i en randomiserad fas III-studie (E3200).99 I studien tilldelades tidigare behandlade patienter slumpmässigt enbart FOLFOX4 eller FOLFOX4 plus högdos bevacizumab (10 mg/kg). Analysen av 829 patienter visade en överlägsen medianöverlevnad i bevacizumab plus FOLFOX4-armen (12,9 jämfört med 10,8 månader; P = 0,001). Dosreduktion av bevacizumab till 5 mg/kg tilläts i studien vid hypertoni, blödning, trombos, proteinuri och onormala leverprover. Ungefär 56 % av 240 patienter i FOLFOX4 plus bevacizumab hade dosreduktion av bevacizumab, och den totala överlevnaden skilde sig inte statistiskt från gruppen utan dosreduktion.100
Trots den tydliga rollen för bevacizumab med intravenösa 5-FU-baserade regimer i första och andra linjens behandling av patienter med metastaserad kolorektalcancer behöver fler kliniska frågor fortfarande klargöras, till exempel effektiviteten av fortsatt bevacizumab i andra linjens behandling och synergism med orala fluoropyrimidiner. Studier som behandlar kombinationen av bevacizumab och cetuximab pågår. I studien BOND (Bowel Oncology with Cetuximab Antibody)-2 deltog 101 patienter med avancerad kolorektalcancer som hade misslyckats med irinotekanbaserad behandling, varav mer än 80 % också hade förbehandlats med oxaliplatin, i en randomiserad fas II-studie som jämförde cetuximab plus bevacizumab med cetuximab/bevacizumab plus irinotekan som räddningsterapi. Det primära målet med studien var att dokumentera genomförbarheten av de dubbla antikroppskombinationerna och att bedöma svarsfrekvensen i båda armarna. När det gäller det första målet uppstod inga oväntade biverkningar när cetuximab och bevacizumab kombinerades; kombinationen var genomförbar. Dessutom verkade tillägget av bevacizumab förbättra effekten av cetuximab och cetuximab/irinotekan när det gäller svarsfrekvensen, men framför allt när det gäller tiden till tumörprogression (TTP). Denna effekt är ännu mer anmärkningsvärd, eftersom cetuximabmonoterapi i BOND-1 endast förknippades med en ganska nedslående median TTP på 1,5 månader. Genom att kombinera cetuximab med bevacizumab ökade median TTP dramatiskt till 6,9 månader. En liknande effekt sågs i armen cetuximab + bevacizumab + irinotekan. Tyvärr har stora kliniska prövningar visat att ”dubbla biologiska” strategier är skadliga för patienterna.
Med de sistnämnda uppgifterna som visar att irinotekan med bevacizumab och cetuximab är genomförbart har flera prövningar undersökt kombinationerna i första linjens konventionell kemoterapi och monoklonala antikroppar.102-104 I en randomiserad fas III-studie av kemoterapi/bevacizumab med eller utan panitumumab (PACCE-studien) var median-PFS i den experimentella armen med båda biologiska läkemedel 10 jämfört med 11,4 månader i experimentella respektive kontrollarmen, och den totala överlevnaden 19,4 jämfört med 24,5 månader, vilket också var till fördel för kontrollarmen.102 Kombinationen var sämre även hos patienter med K-ras-wildtyp med fler dödsfall och överdriven toxicitet. Resultaten är desamma i en annan stor studie med cetuximab och bevacizumab (CAIRO 2 Study).103 I denna studie testades kombinationen av kemoterapi med capecitabin/oxaliplatin/bevacizumab, med eller utan cetuximab, hos 755 obehandlade patienter med metastaserad kolorektalcancer. Det primära målet var PFS. Studien visade försämrad PFS i den dubbla biologiska armen, 10,7 i kontrollarmen och 9,5 i experimentarmen (P = 0,01). Livskvalitetspoängen var sämre och toxiciteterna också vanligare i den experimentella armen. I subgruppsanalysen gynnades inte heller patienter med wild-type K-ras.
De flesta dubbelbiologiska armar i pågående studier stängdes på grund av de sistnämnda resultaten, och sådana kombinationer bör inte användas utanför en klinisk prövning. CALGB/Southwest Oncology Group Intergroup 80405, en fas III-intergruppsstudie som jämförde FOLFOX- eller FOLFIRI-baserad kemoterapi (prövarnas val) med bevacizumab, cetuximab eller båda, utvärderade också rollen av dubbla biologiska läkemedel. Denna studie har nu ändrats så att den endast omfattar patienter med K-ras vildtyp.