Ezetimibes (Zetia) verkningsmekanism vid hämning av kolesterolabsorption

Ezetimib (Zetia) är den första kolesterolabsorptionshämmaren som i första hand kan minska lipoproteinkolesterol med låg densitet (LDL-C), antingen som monoterapi, i kombination med behandling med HMG CoA-reduktashämmare (statiner), i kombination med fenofibrat, eller hos patienter med homozygot familjär hyperkolesterolemi på antingen atorvastatin eller simvastatin och hos patienter med homozygotoussitosterolemi.1-5 Det har varit särskilt användbart för att hjälpa vissa patienter med betydande hyperlipidemi att nå sina individualiserade LDL-C-mål när maximala doser av statiner har prövats.6 Ezetimibes kan hämmaitcholesterolabsorptionen med 54 %, vilket bidrar till de nettominskningar på 18-20 % av LDL-C som ses i lipidprofiler.7 Det är viktigt att notera att denna förbättring av LDL-C sker utan kompensatoriska ökningar av triglyceridkoncentrationer, vilket ses med gallsyrabindande hartser (eller gallsyrasekvestranter som kolestyramin, colesevelam) och utan ökad risk för utveckling av gallsten, vilket ibland ses med fibrater (fenofibrat och gemfibrozil).8-10

Hur absorberas kolesterol i kroppen?
Det är först avgörande att förstå de grundläggande stegen för både kolesterol från kosten och kolesterol från gallan i tunntarmen.11,12 Kolesterolabsorptionen sker i tunntarmen och genom ett antal processer.13 Oavsett om det fria kolesterolet kommer från kosten eller från gallan binder det först till Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1)-proteinet som finns i plasmamembranet på den luminala sidan av enterocyten i tunntarmen.11-13 NPC1L1 och det bundna kolesterolet binder sedan till Clathrin/AP2 så att det bundna komplexet kan genomgå vesikulär endocytos inom enterocyten.14,15 Clathrin och AP2 är viktiga för bildandet av små vesiklar som genomgår endocytos och är viktiga för intracellulära vägar (vesikulär trafikering) som interagerar med plasmamembranet. Utan klathrin/AP2-aktivitet skulle endocytos (eller leverans) av NPC1L1 och kolesterol inte ske.

När NPC1L1 och bundet kolesterol endocytoseras frigörs kolesterolet och NPC1L1 frigörs för att återföras tillbaka till plasmamembranet för ytterligare bindning/absorption av kolesterol.15 Det frigjorda kolesterolet till cytosolen förestras sedan av acylcoenzym A:kolesterolacyltransferas (ACAT) för att bilda kolesterolestrar.16 De nybildade kolesterolestrarna kombineras sedan med triacylglycerolpartiklar (från absorberade fria fettsyror) genom att det mikrosomala triacylglycerolöverföringsproteinet (MTP) underlättar bildandet av ApoB-48-haltiga chylomikroner.16 De nybildade Apo-B48-haltiga chylomikronerna kommer sedan att tas upp i den portala eller lymfatiska cirkulationen så att levern och kroppen kan använda dem.16

Hur minskar ezetimib faktiskt kolesterolabsorptionen från tarmen vilket resulterar i dessa förbättringar av lipidprofilen?
Ezetimib och dess huvudmetabolit, ezetimibglukuronid, förhindrar absorptionen av kolesterol genom att direkt binda till en transmembranslinga förNPC1L1 och därigenom hämma dess förmåga att binda till klatrin/AP2, vilket är nödvändigt för dess endocytos.15 Eftersom NPC1L1/kolesterolkomplexet inte kan internaliseras kan kolesterol inte föras in i enterocytan för att bilda de första ApoB-48-haltiga chylomikronerna som går in i cirkulationen. Detta resulterar i en nettominskning på 18-20 % av LDL-C i patientens lipidprofil.

1. Bays HE, Moore PB, Drehobl MA et al. Effectiveness and tolerabilityof ezetimibe in patients with primary hypercholesterolemia: pooledanalysis of two phase II studies. Clin Ther 2001;23:1209-30.
2. Davidson MH, McGarry T, Bettis R et al. Ezetimibe coadministered withsimvastatin in patients with primary hypercholesterolemia. J Am CollCardiol 2002;40:2125-34.
3. Ballantyne CM, Houri J, Notarbartolo A et al. Effekten av ezetimib tillsammans med atorvastatin hos 628 patienter med primär hyperkolesterolemi: en prospektiv, randomiserad, dubbelblind studie. Circulation 2003;107:2409-15.
4. Ballantyne CM, Blazing MA, King TR et al. Efficacy and safety of ezetimibeco-administered with simvastatin compared with atorvastatin in adultswith hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2004;93:1487-94.
5. Ezetimib (Zetia®) bipacksedel. Merck/Schering-Plough Pharmaceuticals. North Wales, PA. Maj 2009.
6. Feldman T, Koren M, Insull W Jr et al. Treatment of high-risk patients withezetimibe plus simvastatin co-administration versus simvastatin alone to at attain National Cholesterol Edcuation Program Adult Treatment Panel III low-density lipoprotein cholesterol goals. Am J Cardiol 2004;93:1481-6.
7. Sudhop T, Lutjohann D, Kodal A et al. Hämning av intestinal kolesterolabsorption av ezetimib hos människor. Circulation 2002;106:1943-8.
8. Insull W Jr, Davidson MH, Demke DM et al. Effekterna av colestipoltabletter jämfört med colestipolgranulat på plasmakolesterol och andra lipider hos måttligt hyperkolesterolemiska patienter. Atherosclerosis 1995;112:223-35.
9. Watanabe M, Houten SM, Wang L et al. Gallsyror sänker triglyceridnivåerna via en väg som involverar FXR, SHP och SREBP-1c. J Clin Invest 2004;113:1408-18.
10. McKenney JM, Farnier M, Lo KW et al. Säkerhet och effekt av långvarig samtidig administrering av fenofibrat och ezetimib hos patienter med blandad hyperlipidemi. J Am Coll Cardiol 2006;47:1584-7.
11. Altmann SW, Davis HR Jr, Zhu LJ et al. Niemann-Pick C1 Like 1-protein är kritiskt för intestinal kolesterolabsorption. Science 2004;303:1201-4.
12. Davies JP, Scott C, Oishi K et al. Inaktivering av NPC1L1 orsakar multipla lipidtransportdefekter och skyddar mot dietinducerad hyperkolesterolemi. J Biol Chem 2005;280:12710-20.
13. Sane AT, Sinnett D, Delvin E et al. Lokalisering och roll för NPC1L1 incholesterolabsorption i människans tarm. J Lipid Res 2006;47:2112-20.
14. Chang TY, Chang C. Ezetimib blockerar internaliseringen av NPC1L1/kolesterolkomplexet. Cell Metab 2008;7:469-71.
15. Wang J, Chu BB, Ge L et al. Membrantopologi för humant NPC1L1, ett nyckelprotein i enterohepatisk kolesterolabsorption. J Lipid Res 2009;.
16. Choi BG, Badimon JJ, Moreno PR et al. Lipoproteinmetabolism och vaskulärbiologi. In: Therapeutic Lipidology. Davidson MH, Toth PP, Maki KCeds. Human Press. Totowa, NJ. 1-22.