Beskrivning
Faktor VIII (antihemofil faktor) är en nyckelfaktor i den inneboende koagulationskaskaden. Normal hemostas kräver minst en fjärdedel (25 %) av faktor VIII-aktiviteten.
Symtomatiska blödarsjuka har vanligen nivåer på 5 % av den normala nivån. Sjukdomen kategoriseras som svår om nivån är mindre än 1 %, måttlig om den är 1-5 % och lindrig om nivån är mer än 5 %.
Faktor VIII-analyser används för att hjälpa till med ersättningsbehandling hos patienter med hemofili.
Faktorbrist kan särskiljas från faktorinhibitor genom en inhibitorundersökning.
Faktor VIII produceras i levern, kanske inte i hepatocyter. Leverns endotelceller är den viktigaste platsen för biosyntesen. Föreställningen om botande av hemofili A genom levertransplantation hos människor och hundar stöder detta påstående.
Faktor VIII cirkulerar med von Willebrandfaktor (VWF) i ett icke-kovalent komplex. VWF är ett komplext glykoprotein som fungerar som en bärare för faktor VIII. När den är associerad med VWF är halveringstiden för faktor VIII 8-12 timmar. Halveringstiden är förkortad utan VWF. Hos många patienter med brist på VWF har man funnit låga nivåer av faktor VIII. I en musmodell korrigerade isolerad hepatocyttransplantation inte hemofili A, men transplantation av en cellfraktion berikad på leverendotelceller gjorde det.
Genen för faktor VIII finns på X-kromosomen. Hemofili A överförs på ett könsbundet recessivt sätt på grund av brist på faktor VIII. Aktiverad faktor X eller trombin aktiverar faktor VIII. Denna aktivering leder också till att faktor VIIIa frigörs från VWF. Faktor VIIIa inaktiveras av trombin eller aktiverat protein C (APC).
En studie av Raffield et al visade att hos afroamerikaner ökar faktor VIII, som tenderar att vara högre hos afroamerikaner än hos européer, sannolikheten för incidentella händelser av kranskärlssjukdom och dödlighet. Undersökarna rapporterade också att högre nivåer av faktor VIII var förknippade, oberoende av B-typ natriuretisk peptid, med hjärtinsufficiens hos afroamerikaner.
Blödningsepisoder hos patienter med hemofili A kan hanteras genom att ersätta faktor VIII. Flera produkter finns tillgängliga för användning för att höja faktor VIII. Både kryoprecipitat och färskfryst plasma (FFP) innehåller faktor VIII och var tidigare de enda tillgängliga produkterna för behandling. En stor volym plasma måste infunderas för att uppnå och bibehålla även de lägsta faktor VIII-nivåerna. Den högsta faktor VIII-nivån som uppnås med plasma är cirka 20 % av den normala nivån, vilket kanske inte är tillräckligt för hemostas. Det finns flera kommersiella lyofiliserade faktor VIII-koncentrat som använder kryoprecipitat av poolad normal human plasma. På grund av risken för överföring av virus har faktor VIII-koncentrat steriliserats genom upphettning i lösning, genom överhettning till 80° C och genom exponering för organiska lösnings- och rengöringsmedel som inaktiverar lipidhaltiga virus, inklusive hiv-, hepatit B- och hepatit C-virus.
Dessa förfaranden inaktiverar dock inte parvovirus eller hepatit A. Eftersom parvovirus överförs via cellulära element i blodet förekommer sådan infektion inte ofta hos patienter med hemofili A. Trots detta har serokonversion till parvovirus B19 påträffats hos patienter som fått plasmakoncentrat som behandlats med pastörisering eller lösningsmedelsextraktion.
För närvarande finns ett dussintal faktor VIII-produkter tillgängliga som anses vara säkra ur perspektivet överföring av virus. Faktor VIII som framställs med tillgängliga rekombinanta DNA-tekniker är säker och effektiv. Studien Survey of Inhibitors in Plasma-Product Exposed Toddlers (SIPPET) visade dock att hos barn med svår hemofili A som tidigare har genomgått minimal eller ingen behandling, har de som behandlas med rekombinanta faktor VIII-produkter dubbelt så stor chans att utveckla inhibitorer som de som behandlas med plasmaderiverad faktor VIII, under de första 50 exponeringsdagarna. En undersökning av Sande et al. av hemofiliföretag tyder på att SIPPET-resultaten har påverkat valet av faktor VIII-behandling som används i USA, där användningen av det rekombinanta medlet för patienter med minimal eller ingen tidigare behandling har minskat från 70,5 % till 27,8 % av klinikerna och användningen av plasmaderiverad faktor VIII har ökat från 8,2 % till 16,7 % av förtagen.
Svårighetsgraden och platsen för blödningen bestämmer frekvensen och dosen av faktor VIII-infusion. Hos lätt eller måttligt drabbade hemofili A-patienter ökar 1-desamino-8-D-arginin vasopressin (DDAVP; desmopressin) faktor VIII-nivåerna 2-faldigt till 3-faldigt över baslinjen. Patienter med svår hemofili A svarar dock inte på DDAVP. DDAVP:s verkningsmekanism för att höja faktor VIII-nivån är fortfarande okänd. Eftersom DDAVP är ett starkt antidiuretikum kan hyponatremi bli följden av dess användning. Tachyfylaxi förekommer vid upprepad administrering.
Indikationer/tillämpningar
Faktor VIII-testning är indicerad när klassisk hemofili misstänks.
Omdömen
Och även om faktoranalyser vanligtvis är PT-baserade eller PTT-baserade (automatiserade koagulationstester) finns det även immunogena faktor- eller kromogena analyser för faktor VIII.
Argatroban, heparin och hirudin kan interferera med specifika faktoranalyser. Kvantitativa funktionella analyser av koagulationsfaktorer och av fysiologiska inhibitorproteiner är baserade på bioassays med parallell linje eller lutningsförhållande. Med de moderna analysatorerna följer testförfarandet det typiska exemplet för klinisk kemi: en enda testplasmautspädning som avläses från en faktisk kalibreringskurva, regelbunden intern och extern kvalitetskontroll.
Om resultaten är oväntade eller om blödarsjuka misstänks, är den vanliga rekommendationen att upprepa assayet med tre olika förspädningar av testplasman. De resulterande potensuppskattningarna bör inte avvika med mer än 10-15 % från deras genomsnitt. Om det avviker mer än detta intervall är testet inte giltigt, och ytterligare undersökningar för att söka efter hämmare bör utföras.
Begränsningar av testet inkluderar delvis koagulerade prover på grund av dålig blandning av antikoagulantia (3:2 natriumcitrat enligt tillverkarens blå toppade rör); överfyllda eller underfyllda provrör som ändrar förhållandet mellan blod och antikoagulant (9:1), felaktigt förvarad plasma, kontaminering med heparin eller utspädning av det insamlade provet om katetrar för invärtes bruk används, eller analytiska fel, t.ex. lipemisk, ikterisk eller hemolyserad plasma som kan störa de fotoelektriska mätinstrumenten. Markant förhöjda nivåer av faktor VIII kan leda till tromboembolism.