Begreppet saltkänslighet för blodtryck
Det finns omfattande bevis för att blodtrycket reagerar på saltintag i kosten på olika sätt hos personer med hypertoni och till och med hos normotensiva personer. Vissa personer kan effektivt utsöndra ett högt saltintag i kosten utan en ökning av det arteriella blodtrycket och andra kan inte effektivt utsöndra utan en ökning av det arteriella blodtrycket. De personer som kan utsöndra saltintag på ett effektivt sätt kallas ”saltkänsliga” och de personer som inte kan det kallas ”saltokänsliga”. En tidigare studie av Strauss et al.29) från 1958 visade att det dagliga sambandet mellan natriumintag via kosten och renal natriumutsöndring bestämdes hos människor som utsattes för en stegvis ökning av saltintaget från 10 till 150 mmol/dag. I denna studie krävdes det cirka 5 dagar innan hastigheten på den renala natriumutsöndringen blev lika stor som hastigheten på natriumintaget (dvs. tills natriumbalans uppnåddes). Saltkänslighet kännetecknas av en förändring av njurfunktionen som kräver högre arteriellt tryck för att utsöndra en given mängd natrium och uttrycks som en minskning av lutningen i förhållandet tryck-natriuresis. Det har visats att den mängd natrium och vatten som hålls kvar vid ett sådant ökat natriumintag leder till en ökning av kroppsvikten30). Tyvärr finns det dock ingen universell definition av saltkänslighet och metoden för att bedöma saltkänslighet varierar från en studie till en annan. I de flesta studier definieras saltkänslighet som den akuta blodtrycksförändringen i medelblodtrycket som motsvarar en minskning eller ökning av natriumintaget. I djurstudier kan detta lätt fastställas experimentellt, men sådana mätningar på människor är mycket svåra att utföra i praktiken. Vanligtvis definieras saltkänslighet godtyckligt som en ökning av blodtrycket med 10 % eller mer under en kost med hög salthalt jämfört med en kost med låg salthalt.
I 1962 påvisade Dahl5) variabilitet i blodtrycksresponsen på saltbelastning hos normala råttor. Genom att inavla råttor med den högsta blodtrycksresponsen med råttor med den lägsta blodtrycksresponsen på ett högt natriumintag kunde Dahl utveckla två stammar av råttor: en saltkänslig (SS) stam och en saltresistent (SR) stam. Den förstnämnda stammen blir hypertonisk med tiden efter att ha fått en diet med 8 % natriumklorid, medan den sistnämnda stammen inte utvecklar hypertoni som svar på en diet med högt natriuminnehåll5). Liknande djurstudier har utförts på schimpanser, våra närmaste släktingar på genetisk grund. Schimpanser äter normalt en saltfattig kost, men när deras saltintag ökar till dagens människas (~15 g/dag) under 20 månader utvecklar de hypertoni. I likhet med människor utvecklar vissa schimpanser inte högt blodtryck på en kost med hög salthalt. Höjningen av blodtrycket skedde gradvis och det steg fortfarande 18 månader efter att de började med den höga saltdieten. När saltet dessutom minskades från kosten som innehöll ~15 g salt/dag till 0,5 g salt/dag sjönk blodtrycksnivåerna tillbaka till den ursprungliga nivån efter 6 månader. Det var också uppenbart att vissa schimpanser reagerade mer än andra på dessa förändringar av saltintaget. 60 % av kohorten fick högt blodtryck, medan 40 % förblev resistenta mot högt saltintag. Experiment på schimpanser tyder starkt på att essentiell hypertoni beror på högt saltintag6).
I människor var Kawasaki et al. 197817) bland de första som upptäckte en stor variation i blodtryckets reaktion på natriumbelastning i en grupp patienter med essentiell hypertoni. De studerade 19 hypertensiva personer som observerades efter ett ”normalt” (109 mmol/d), ”lågt” (9 mmol/d) och sedan ”högt” (249 mmol/d) natriumintag. Blodtrycket sjönk signifikant (p<0,05) i hela populationen med en saltrestriktion i kosten och ökade signifikant (p<0,05) tillbaka till utgångsnivåerna efter fasen med mycket salt. När individuella blodtryckssvar på enbart perioderna med låg och hög salthalt jämfördes uppvisade alla utom en försöksperson en ökning. Forskarna delade sedan godtyckligt upp populationen i två grupper och identifierade den ena som saltkänslig (n=9), de som uppvisade en ökning på minst 10 % av det genomsnittliga artärtrycket när perioderna med lågt och högt saltintag jämfördes, och den andra som icke-saltkänslig (n=10), de som uppvisade mindre ökningar av blodtrycket vid saltbelastning. På grundval av detta svar klassificerades patienter med hypertoni som antingen saltkänsliga eller icke-saltkänsliga.
Nästa år utvidgades dessa observationer hos hypertonipatienter till att omfatta den normotensiva populationen genom studier på individer som utsattes för ett stegvis intervall av natriumintag från 10 till 1 500 mmol/dag18). Luft et al.18) i studien av 16 normotensiva unga män mättes blodtrycket efter en 7-dagarsperiod med 10 mmol/d natrium och därefter på varandra följande 3-dagarsperioder med 300, 600 eller 800 och 1 200 eller 1 500 mmol/dygn. Det systoliska och diastoliska trycket ökade från 113±2/69±2mmHg (SEM) vid ett natriumintag på 10mEq/24 timmar till 131±4/85±3mmHg vid ett natriumintag på 1 500mEq/24 timmar (p<0,001). Hjärtindex ökade konco-mitant från 2,6±0,1 till 3,6±0,3 l/min/m2 (p<0,001). Linjär och kvadratisk regressionsanalys av sambandet mellan UNaV och blodtryck visade att svarta hade högre blodtryck vid natriumbelastning än vita. Natriumbelastning orsakade en signifikant kaliuresis som var större hos vita än hos svarta. Sex personer undersöktes på nytt medan de fick kaliumersättning. Jämfört med de första svaren höjdes blodtrycket i mindre utsträckning (p<0,02) och en större natriuresis uppträdde vid en nivå på 1 500 mEq/24 timmars natriumintag (p<0,02). Uppgifterna tyder på att svarta har en inneboende minskning av förmågan att utsöndra natrium jämfört med vita.
Senare utvärderade Weinberger et al.19) i 378 normotensiva och 198 hypertensiva människor genom två tillvägagångssätt. Blodtrycket mättes efter en intravenös infusion av 2 l normal koksaltlösning (0,9 %) och efter natrium- och volymdepletion inducerad av en natriumfattig diet och furosemidadministrering. De delade godtyckligt upp populationen i två grupper, de som hade ett genomsnittligt arteriellt blodtryck som minskade med minst 10 mmHg efter natrium- och volymdepletion betraktades som natriumkänsliga, och de som hade en minskning på 5 mmHg eller mindre (inklusive en ökning av trycket) betraktades som natriumresistenta. I den andra studien utnyttjades blodtryckssvaret vid blygsam natriumrestriktion via kosten hos 74 normotensiva personer för att identifiera natriumkänslighet och natriumresistens. I båda studierna var reaktionerna heterogena. I den första studien var betydligt fler hypertensiva försökspersoner natriumkänsliga jämfört med dem i den normotensiva gruppen (p<0,001). Plasma reninaktivitet (låg, normal eller hög) förutsade inte natriumresponsen. I båda grupperna var natriumkänsliga personer betydligt äldre (p<0,001) och hade lägre reninvärden vid baslinjen än natriumresistenta personer. Faktorer som var relaterade till förändringen av det genomsnittliga arteriella blodtrycket efter natrium- och volymdepletion omfattade baslinjetryck (r=-0,54, p<0,001) och ålder (r=-0,16, p=0,002 i den normotensiva gruppen; r=-0,28, p<0,001 i den hypertensiva gruppen). Svaret på natriumrestriktion via kosten var också korrelerat med baslinjetrycket (r=0,61, p mindre än 0,001) och den initiala natriumutsöndringen i urinen (r=0,27, p<0,01). Med hjälp av ovanstående kriterier befanns 51 % av hypertonikerna och 26 % av normotenikerna vara natriumkänsliga i den här studien. De utförde också detta protokoll två gånger inom 12 månader på ytterligare personer och observerade blodtrycksreaktionerna31). Blodtryckssvaret var reproducerbart hos 28 försökspersoner som studerats två gånger (r=0,56, p<0,002). Fyra försökspersoner ändrade status för saltresponsivitet och sex var obestämda vid ny undersökning. I en senare studie visade dessa forskare också att blodtryckssvaret på volymexpansions-kontraktionsprotokollet korrelerade signifikant med de blodtrycksförändringar som observerades som svar på en natriumfattig diet32). Detta är den enda publicerade studien där man har jämfört två olika tekniker för bedömning av blodtryckets saltrespons hos samma personer. De drog slutsatsen att saltkänslighet är ett reproducerbart fenomen som är relaterat till den åldersassocierade ökningen av blodtrycket. Sedan dess har olika protokoll använts för att testa saltkänsligheten hos blodtrycket hos människor, inklusive undersökning av blodtryckssvaret vid ett akut protokoll där patienter saltbelastas med en intravenös infusion av saltlösning och saltdepåeras genom administrering av furosemid33,34).
I GenSalt-studien35) fick deltagarna en kost med låg natriumhalt (3 g salt eller 51,3 mmol natrium per dag) i 7 dagar följt av en kost med hög natriumhalt (18 g salt eller 307,8 mmol natrium per dag) i 7 dagar, och blodtrycket mättes tre gånger under de sista 3 dagarna i varje interventionsfas. BP-reaktioner på kroniska låg- och högnatriumkostinterventioner, som vanligtvis varar 5-14 dagar, mättes också. Det övergripande målet med den här studien är att identifiera känslighetsgener som påverkar individuella blodtryckssvar vid intag av natrium och kalium via kosten i människopopopulationer. Blodtryckssvaret på natriumintag via kosten varierar mellan individer – ett fenomen som beskrivs som saltkänslighet – och heterogeniteten i denna effekt är långt ifrån helt klarlagd17,33). Tidigare prospektiva kohortstudier har också visat att saltkänslighet är en stark prediktor för CVD och total dödlighet hos hypertensiva och normotensiva deltagare36,37). GenSalt-studiegruppen undersökte blodtryckssvar på interventioner med natrium och kalium i kosten efter kön, ålder och undergrupper av utgångsblodtryck bland 1906 kinesiska män och kvinnor som var 16 år eller äldre och som deltog i Genetic Epidemiology Network of Salt Sensitivity (GenSalt)38). Denna studie visade att kvinnligt kön, högre ålder och förhöjt utgångsblodtryck ökar blodtryckssvaret vid intervention med natrium i kosten. Dessutom ökar förhöjda blodtrycksnivåer i utgångsläget blodtrycksreaktionerna på kaliumintervention i kosten. Därför bör en kost med låg natriumhalt och hög kaliumhalt vara särskilt effektiv när det gäller att sänka blodtrycket hos personer med hypertoni eller prehypertoni, medan en kost med låg natriumhalt kan vara mer effektiv när det gäller att sänka blodtrycket hos kvinnor och äldre personer38). Sex år senare testade Gu et al. i sin GenSalt-studie återigen blodtrycksreaktioner på natrium- och kaliuminterventioner i kosten bland tidigare 487 deltagare39). Detta är den första studien som undersöker den långsiktiga reproducerbarheten av saltkänslighet i BP. Det identiska kostinterventionsprotokollet, som omfattade en 7-dagars natriumfattig utfodring (51,3 mmol/d), en 7-dagars utfodring med hög natriumhalt (307,8 mmol/d) och en 7-dagars utfodring med hög natriumhalt med oralt kaliumtillskott (60,0 mmol/d), tillämpades både i den första och i den upprepade studien. Tre blodtrycksmätningar gjordes under var och en av de tre dagarna av baslinjeobservationen och dagarna 5, 6 och 7 under varje interventionsperiod. Resultaten från 24-timmars urinutsöndring av natrium och kalium visade utmärkt överensstämmelse med studiens diet. Blodtrycksreaktionerna på kostintervention i de ursprungliga och upprepade studierna var starkt korrelerade. Korrelationskoefficienterna (95 % konfidensintervall) för systoliska blodtrycksnivåer var 0,77 (0,73-0,80) vid baslinjen, 0,79 (0,75-0,82) under låg natriumhalt, 0,80 (0,77-0,83) under hög natriumhalt och 0,82 (0,79-0,85) under interventioner med hög natrium- och kaliumtillförsel (alla, p<0,0001). Korrelationskoefficienterna för systoliska blodtrycksförändringar var 0,37 (0,29-0,44) från baslinjen till låg natrium, 0,37 (0,29-0,44) från låg till hög natrium och 0,28 (0,20-0,36) från hög natrium till hög natrium plus kaliumtillskott (alla, p<0,0001). Dessa data tyder på att blodtrycksreaktioner på natrium- och kaliuminterventioner i kosten har långsiktig repro ducerbarhet och stabila egenskaper i den allmänna befolkningen. De Leeuw och Kroon40) hävdar dock i sin redaktionella kommentar att korrelationskoefficienterna för tryckförändringarna i början och slutet av studien var mycket låga. De första testresultaten kan endast förklara cirka 20 % av resultaten från det förnyade testet.