49.1.1.1.2.2.2 Förändrat RAAS i det kardiovaskulära systemet
RAAS hos friska foster är kritiskt viktigt för fostrets kardiovaskulära funktioner, organutveckling och för att bibehålla det fetala arteriella trycket.53 Nästan alla komponenter i RAAS, inklusive renin, ACE, AT1R och AT2R, har hittats i hjärtat och kärlsystemet under utveckling. Lokalt RAAS är kritiskt viktigt för kontrollen av hjärtat och kärlsystemet under den prenatala perioden och för patogenesen av kardiovaskulära sjukdomar.1,53 Det har dock funnits begränsad information om huruvida lokalt RAAS är kopplat till missbildningar av det kardiovaskulära systemet under fosterutvecklingen. Det faktum att RAAS reglerar flera viktiga cellulära händelser, såsom proliferation och apoptos, tyder starkt på att RAAS spelar en viktig roll i den kardiovaskulära utvecklingen.
Under hjärtutvecklingen medierar Ang II dextrala loopingmönster i hjärtembryogenesen via AT1R. Deletion av AT1R leder till en minskning av förhållandet mellan hjärta och kroppsvikt och atrofiska förändringar i myokardiet, med minskat kranskärlsflöde och lägre systoliskt tryck i vänster kammare.53 RAAS är oumbärligt för utvecklingen av kärlsystemet.54,55 Vissa defekter eller missbildningar uppkommer om komponenterna i RAAS saknas.54,56 Övexpression av AT2R dämpar neointimal bildning och reglerar DNA-syntesen negativt i den aorta som håller på att utvecklas.55 Under prenatal vaskulogenes bidrar AT1R till differentiering av vaskulära glatta celler genom att uppreglera molekylära markörer som glattmuskel α-actin och myosin tung kedja. Generellt sett kan AT1R och AT2R synergistiskt reglera utvecklingen av kärlsystemet under de prenatala perioderna.54,55
Vid sidan av omfattande studier om förhållandet mellan RAAS och det kardiovaskulära systemet hos vuxna är undersökningar relaterade till RAAS-medierad kardiovaskulär reglering hos fostret begränsade. Utvecklingen av RAAS i normala och onormala mönster före födseln har dock väckt stor uppmärksamhet. Allt fler bevis tyder på att förändringar i uttrycket av RAAS under graviditeten kan påverka blodtrycket hos fostret57,58 (fig. 49.2). Intravenös infusion av Ang I eller Ang II till nära och för tidigt födda fårfoster kan ge en ökning av systoliskt, diastoliskt och genomsnittligt arteriellt tryck.57,58 Intravenös applicering av Ang I ökar signifikant det fetala blodtrycket, tillsammans med en ökning av det fetala plasma arginin vasopressin hos får.57 Intracerebroventrikulär injektion av Ang II kan signifikant öka det fetala genomsnittliga arteriella trycket och minska hjärtfrekvensen vid nära födelsetid.59 Tillämpning av losartan intracerebroventrikulärt undertrycker signifikant det ökade fetala blodtrycket som induceras av intravenös infusion av Ang II.59 Dessa resultat visar att Ang II är kritiskt vid kontroll av fetala kardiovaskulära reaktioner och spelar en central roll för RAAS via AT1R-vägen vid kontroll av fetalt blodtryck.
Fig. 49.2. Effekterna av angiotensin på det fetala blodtrycket in utero. Ang I, angiotensin I; Ang II, angiotensin II; AVP, arginin vasopressin.
Dessa bevislinjer ger en inblick i hur lokala RAAS i de kardiovaskulära systemen kan förändras av prenatala insulter, inklusive mödrars undernäring, exponering för glukokortikoider och hypoxi.60-62 Ett antal epidemiologiska och experimentella studier visar att dålig kost under graviditeten ökar de kardiovaskulära riskerna för avkomman senare i livet. När tackor fick en 50-procentig minskning av moderns näringsintag under de sista 30 dagarna av dräktigheten var det arteriella blodtrycket hos fostret högre, och fostrets blodtryckssvar vid applicering av Ang II var också högre.63 I isolerade lårartärer var responskurvan för noradrenalin reducerad hos de foster vars mödrar var proteinbegränsade.64 Mammans näringsrestriktion förändrar också genuttrycket av RAAS i fosterhjärtat.60,65 Hos foster som utsattes för undernäring hos modern uppvisade de minskade nivåer av AT1R och AT2R i vänster kammare.65 Förhöjt blodtryck och förändrat genuttryck av viktiga komponenter av RAAS i vänster kammare har setts hos råttor som utsattes för prenatal proteinrestriktion.60 Fetal undernäring kan således förändra lokala RAAS-associerade bioaktiva ämnen, vilket åtminstone delvis bidrar till utvecklingen av hjärt- och kärlomvandling och ökat blodtryck.
Behandling av dräktiga tackor med betametason ökar signifikant fostrets genomsnittliga arteriella blodtryck.66 För att fastställa om antenatal betametason förändrar den vaskulära reaktiviteten bedömdes isometrisk kontraktion i endotelinkontaktade kranskärl som isolerats från fosterfår vid 121 till 124 dagars dräktighet.61 Kranskärl från betametasonbehandlade foster uppvisade ökade toppresponser på Ang II, tillsammans med en ökning av AT1R-uttrycket i artären. Dessa resultat tyder på att antenatal betametasonexponering ökar koronarkärlens vasokonstriktion mot Ang II genom att selektivt uppreglera koronarkärlens AT1R-uttryck. Måttligt förhöjda kortisolnivåer hos modern sent under dräktigheten orsakar utvidgning av hjärtat hos fosterfår, tillsammans med ökad AT2R och minskad AT1R,67 vilket tyder på att glukokortikoidinducerad utvidgning av fosterhjärtat kan ske via RAAS.
Effekterna av andra prenatala angrepp, t.ex. en kost med hög salthalt och hypoxi, på RAAS i fosterhjärtats hjärt- och kärlsystem har också testats.62 Efter exponering för hög salthalt observeras desorganiserade myofibriller och förlust av mitokondriella cristae i fosterhjärtat; fetalt hjärtats Ang II och AT1R ökar, medan AT2R inte påverkas. Dessa fynd tyder på ett samband mellan saltrik kost under graviditeten och utvecklingsförändringar av hjärtats RAAS.62 Dessutom kan prenatal hypoxi avsevärt öka Ang II-medierade kärlkontraktioner i fetala thorakala aortor hos gnagare, vilket är förknippat med förändrade uttrycksmönster av Ang II-receptorer.62 Sammantaget kan funktionella förändringar av hjärtats eller hjärtats RAAS påverka kärlutvecklingen och blodtrycket hos foster och nyfödda barn, och resultera i molekylära förändringar i fostrets hjärt- och kärlvävnad som kan få långsiktiga konsekvenser.