Vid 25 års ålder debuterade han på Broadway i Mannen med den gyllene armen 1955.
Och även om Loggia gjorde sin första film, Somebody Up There Likes Me (1956), i ett okrediterat framträdande, var det inte förrän han två år senare fick rollen som den New Mexikanska lagmannen Elfego Baca som han fick ett genombrott i Hollywood. Loggia var radio- och TV-ankare på Southern Command Network i Panamakanalzonen, och han blev känd genom att spela en riktig sheriff i The Nine Lives of Elfego Baca, en serie tv-serier från Walt Disney. Senare spelade han huvudrollen som den ordspråkliga kattstölden som blev en god cirkusartist Thomas Hewitt Edward Cat i en kortlivad detektivserie kallad T.H.E. Cat, som sändes för första gången 1966. Till en början verkade T.H.E. Cat vara en succé, säger Loggia: ”Vi får ungefär 30 procent av publiken, vilket NBC anser vara bra för en ny serie med en ny stjärna”. Efter att NBC ställde in serien när tittarsiffrorna inte gav resultat gick Loggia in i en medelålderskris – en ”Dantesk nedstigning i infernot”, som han senare kallade det. Under sex år gick hans karriär i stöpet och hans äktenskap gick i stöpet. Han var rastlös och orolig, ständigt plågad av självtvivel, men ett slumpmässigt möte med Audrey O’Brien blev hans räddning. Hon hjälpte honom ur krisen och de gifte sig senare. Trots att han spelade Frank Carver i CBS-såpan The Secret Storm 1972 tog han en ny kurs när han bestämde sig för att inleda en karriär som regissör.
Han fortsatte också att spela skådespelare och samlade på sig många TV-meriter i en mängd olika roller, bland annat i Overland Trail, Target: The Corruptors!, The Untouchables, The Eleventh Hour, Breaking Point, Combat!, Custer, Columbo, Ellery Queen, The High Chaparral, Gunsmoke, Voyage to the Bottom of the Sea, The Big Valley, The Wild Wild West, Rawhide, Little House on the Prairie, The Rockford Files, Starsky & Hutch, Charlie’s Angels, Magnum, P.I., Quincy, M.E., Kojak, Hawaii Five-0, The Bionic Woman, Falcon Crest, Frasier, The Sopranos, Monk och Oliver Stones miniserie Wild Palms.
Regissören Blake Edwards gav ofta Loggia roller i sina filmer i mindre eller bi- eller biroller. Dessa inkluderade Revenge of the Pink Panther (1978), S.O.B. (1981), som var en satir om Hollywood, och uppföljarna till Pink Panther.
1983 spelade Loggia Frank Lopez, en knarklangare som var en av de viktigaste bifigurerna och antagonisterna i filmen Scarface, som ofta betraktas som en Hollywoodklassiker.
Loggia har även medverkat i flera allmänt uppmärksammade filmer som En officer och en gentleman (1982), Scarface (1983), Prizzis heder (1985) och Independence Day (1996). Andra filmer med Loggia i huvudrollen är Over The Top (1987), Necessary Roughness (1991) och Return to Me (2000).
Loggia nominerades till en Oscar för bästa biroll för sin roll som den korkade privatdetektiven Sam Ransom i kriminalthrillern Jagged Edge (1985). Han nominerades till Primetime Emmy Award för Outstanding Lead Actor in a Drama Series, hans första sådana utmärkelse, för att han porträtterade FBI-agenten Nick Mancuso i TV-serien Mancuso, FBI (1989-1990), en uppföljning av det föregående årets miniserie Favorite Son (1988). Loggia uppträdde som gangster i flera filmer, bland annat som Bill Sykes, den omoraliska lånehajen och varvsagenten i Disneys animerade film Oliver & Company (1988), Salvatore ”The Shark” Macelli i John Landis’ Innocent Blood (1992), Mr Eddy i David Lynchs Lost Highway (1997) och Don Vito Leoni i David Jablins The Don’s Analyst (1997). Dessutom spelade han den våldsamma maffian Feech La Manna i flera avsnitt av The Sopranos.
1998 medverkade Loggia i en tv-reklam som gjorde sig lustig över obskyra kändisstöd. I den nämner en ung pojke Loggia som en person som han skulle lita på för att rekommendera Minute Maid apelsin-mandarinblandning. Loggia dyker genast upp och rekommenderar drycken, varpå pojken utbrister: ”Whoa, Robert Loggia!”. Reklamen refererades senare i ett avsnitt av Malcolm in the Middle där Loggia gjorde ett gästspel som ”Grandpa Victor” (för vilket han fick sin andra Emmy-nominering); i avsnittet dricker Loggia lite apelsinjuice, spottar sedan ut den och klagar på fruktköttet.
Förutom att göra rösten till Sykes i Disneys Oliver & Company har Loggia haft flera andra rollerna som röstskådespelare, i flera olika medier, inklusive: Admiral Petrarch i datorspelet FreeSpace 2 (1999), berättaren i Scarface: The World is Yours (2006) och animefilmen The Dog of Flanders (1997), den skurkaktiga polisen Ray Machowski i datorspelet Grand Theft Auto III (2001) och en återkommande roll i den animerade TV-komediserien Tom Goes to the Mayor (2004-2006) i Adult Swim.
I augusti 2009 medverkade Loggia i en av Apples Get a Mac-reklamfilmer. I reklamen är Loggia en personlig tränare som anlitas av PC för att få honom tillbaka till toppen av sitt spel. Den 26 oktober 2009 meddelade TVGuide.com att Loggia hade anslutit sig till rollistan i TNT-serien Men of a Certain Age.
Loggia har också medverkat i två avsnitt av den animerade serien Family Guy som sig själv; i avsnittet ”Brothers and Sisters”, efter att borgmästare West berättat för sin fästmö Carol att han har ”aides” (vilket Carol förväxlar med AIDS), innan han förtydligar att han syftar på sina assistenter; West säger sedan att de båda har AIDS, och scenen klipps till Loggia, som ilsket svarar ”NOT OKAY!”. I avsnittet ”Call Girl” syns han två gånger när han anger tidens gång i tråkiga händelser. Manuset klipper bort till Loggia som säger ”Eight f***ing hours later” (åtta f***ing timmar senare) och sedan tillbaka till berättelsen, längre fram i handlingen. År 2012 porträtterade Loggia Sankt Petrus under hans sista fängelsevistelse i The Apostle Peter and the Last Supper (Aposteln Petrus och den sista måltiden). Loggia samarbetade med den kanadensiske entreprenören Frank D’Angelo från 2013 och medverkade i tre filmer (Real Gangsters, The Big Fat Stone och No Depo$it) och en fjärde film var under produktion (Sicilian Vampire) vid tidpunkten för Loggias död.
Loggia fungerade som regissör för avsnitt av Quincy M.E., Magnum, P.I. och Hart to Hart.
Loggia återupptog sin roll från Independence Day, general William Grey, i en cameo tillsammans med sin fru Audrey i uppföljaren Independence Day från 2016: Resurgence, som spelades in kort före hans död. Filmen släpptes postumt och tillägnades honom.