Vad är cykliner?

Cellcykeln regleras av cykliner, en typ av protein som binder till och aktiverar cyklinberoende kinaser (CDK).

Bild: Andrii Vodolazhskyi /

En introduktion till cykliner

Den korrekta överföringen av genetisk information från en cell till en dottercell säkerställs genom en noggrann reglering av de fyra stegen i cellcykeln. Cykelns olika stadier är bl.a: Gap 1-fasen (G1), DNA-syntesfasen (S), gap 2-fasen (G2) och mitosfasen (M). För varje fas finns det en motsvarande grupp cykliner: G1-cykliner, G1/S-cykliner, S-cykliner och M-cykliner, var och en med olika funktion.

Nivåerna av dessa cykliner oscillerar under hela cykeln med dramatiskt olika nivåer i varje fas. G1 är ovanligt eftersom det behövs i de flesta stadier och därför finns det i höga nivåer under större delen av cykeln. De andra cyklinnivåerna stiger och sjunker dock när de behövs.

Denna oscillation beror på en balans mellan genuttryck och proteinnedbrytning via ubiquitin-proteasomvägen. När en cyklin behövs höjs nivåerna av genuttryck vilket leder till ökad proteinproduktion. När cyklins funktion är avslutad lägger dock Skp Cullin F-box containing (SCF)-komplexet eller det anafasfrämjande komplexet (APC) till ubiquitiner på cyklinet via ubiquitinoylering och riktar det till proteasomen för nedbrytning.

Upptäckt av cykliner

Cykliner upptäcktes av Timothy Hunt, Leland H. Hartwell och Paul M Nurse, som fann att koncentrationen av varje cyklin var olika i varje stadium och förändrades på ett cykliskt sätt. De fick Nobelpriset 2001 för sitt bidrag till fysiologi och medicin.

Cyklinernas funktion i cellcykeln

Cyklinerna har ingen egen enzymatisk funktion, utan binder istället till CDK:er för att aktivera dem. När de väl är bundna bildar de mognadsfrämjande faktorer som kan fosforylera målproteiner och leda till de många olika stadierna i cellcykeln.

Som tidigare beskrivits är G1-cykliner ovanliga eftersom de inte oscillerar. Istället ökar deras nivåer under hela cykeln och reglerar celltillväxten.

G1/S-cykliner oscillerar med en topp mellan sen G1- och tidig S-fas. När de väl är bundna till CDK:er börjar de stimulera CDK-aktiviteten i S-fasen genom att förhindra att de hämmas, vilket stimulerar början av DNA- och centrosomreplikation.

S cykliner är involverade i induktionen av DNA-replikation och tidiga stadier av mitos. Deras nivåer stiger i början av S-fasen och sjunker i tidig mitos. Slutligen ökar M-cykliner i mitos och sjunker när cellen har passerat kontrollpunkten för spindelbildning. De hjälper till med bildandet av spindlar och kromosomernas anpassning på metafasplattan.

Cyklin/CDK-komplexens substrat

När de är bundna fungerar komplexet så att det fosforylerar många olika målproteiner. Ett av de mest välstuderade är retinoblastoma tumörsuppressorn (Rb).

Cyclin D bundet till CDK4/6 fosforylerar detta Rb-protein, vilket vanligtvis hämmar transkriptionsfaktorn E2F. I närvaro av cyklin D kan därför transkriptionsfaktorn E2F transkribera proteiner som är involverade i progressionen till S-fasen, inklusive cyklinerna E och A i G1/S-fasen.

Ett annat exempel på ett målprotein är fosforyleringen av p27, som vanligtvis fungerar för att hämma Rb. Fosforylering av CDK-2-cyklin E-komplexet förhindrar denna hämning och därmed kan progressionen från G1- till S-fasen fortsätta.

Totalt sett är cyklinerna ansvariga för cellcykelns progression och ser till att de viktiga stegen i varje fas utförs innan cellen går vidare till nästa fas. Deras upptäckt har sedan dess lett till många andra insikter om cellcykeln, inklusive insikter om cellcykelregleringens funktion vid cancer.

Fortsatt läsning

• Allt innehåll om cellcykeln
• Cellcykeln
• Cellcykel-Dependent Regulation of Cell Adhesions

Citat