Ay: el alivio del dolor crónico sería estupendo si funcionara sin provocar sueño a los pacientes.Punchstock Se ha encontrado un fármaco que trata el dolor crónico en ratones, sin los efectos secundarios habituales de los analgésicos, como la sedación, la adicción o el desarrollo de tolerancia.
Queda por ver si el compuesto tiene el mismo efecto en las personas, pero los investigadores se acercan al objetivo del fármaco con un «cauto optimismo».
El compuesto procede de una conocida clase de fármacos, las benzodiacepinas, que se utilizan ampliamente para sedar o tratar la ansiedad. Las benzodiacepinas actúan sobre las vías cerebrales relacionadas con la percepción del dolor, pero no han sido muy eficaces para aliviarlo. Un equipo dirigido por Hanns Ulrich Zeilhofer, de la Universidad de Zúrich (Suiza), quería saber por qué.
Primero probaron el diazepam -conocido comúnmente como valium- inyectándolo en la columna vertebral de ratones. La columna vertebral es una de las vías directas del cuerpo para el dolor, por lo que bloquear las señales de dolor aquí podría ayudar a evitar los efectos secundarios que aparecen cuando un fármaco llega al cerebro. En este sistema, los investigadores descubrieron que el diazepam podía efectivamente aliviar el dolor: los ratones que soportaban una inyección dolorosa o a los que se les apretaba un nervio para simular un dolor crónico se sentían menos molestos si recibían las inyecciones espinales.
Estrategia receptiva
Los investigadores saben que el valium actúa sobre un receptor llamado ácido γ-aminobutírico, o GABA, en la columna vertebral, y que el GABA tiene diferentes partes o subunidades que podrían ser responsables de los distintos efectos del fármaco. Para investigarlo, el equipo examinó cuatro tipos de ratones mutantes, cada uno de los cuales tenía una subunidad diferente de este receptor GABA inactivo, para ver qué hacía el valium.
Descubrieron que dos de las subunidades, α2 y α3, tenían que estar presentes para que el fármaco aliviara el dolor. Por suerte, es otra subunidad, la α1, la que provoca somnolencia cuando los fármacos llegan al cerebro. Los investigadores informan de sus resultados en Nature1.
«Lo que hemos demostrado es a qué receptores hay que dirigirse», dice Zeilhofer. Poder acercarse así al objetivo es lo más emocionante de este trabajo, dice Clifford Woolf, anestesista del Hospital General de Massachusetts en Charlestown.
Desarrollo de fármacos
Si la administración de fármacos a través de la columna vertebral fuera práctica en humanos, el equipo podría utilizar las benzodiacepinas de este modo para aliviar el dolor sin efectos secundarios. Pero esto requiere un catéter y no es adecuado para la mayoría de los pacientes.
Así que, sabiendo a qué partes del GABA había que apuntar, el equipo probó los efectos de una benzodiacepina que se sabe que no actúa sobre la parte α1 del receptor GABA que induce el sueño: un compuesto memorablemente llamado L-838,417. Administraron el compuesto por vía oral a ratas y funcionó para aliviar el dolor sin sedarlas como otros analgésicos. Además, no perdía su efecto cuando el tratamiento se prolongaba unos días. Esta cuestión de la tolerancia es un problema para fármacos como la morfina.
ADVERTENCIA
Además, tomaron imágenes del cerebro de las ratas con resonancia magnética funcional para ver qué efecto tenía el L-838.417 en las áreas de procesamiento del dolor. Como era de esperar, el fármaco redujo la actividad en las áreas cerebrales relacionadas con el dolor, así como en zonas conocidas por estar implicadas en la angustia emocional que conlleva el dolor.
El siguiente paso es encontrar fármacos que actúen de la misma manera en los seres humanos. Ya se están desarrollando algunas benzodiazapinas ahorradoras de α1 para el tratamiento de la ansiedad sin efectos secundarios somníferos. Pero las α2 y α3 podrían no ser las mismas en las personas que en los roedores.
Woolf adopta una actitud de «cauto optimismo» ante estos resultados. «Siempre hay un largo camino entre los estudios preclínicos y la prueba de concepto en el hombre», afirma.