El receptor GABAA es la principal diana molecular para la acción de muchos fármacos en el cerebro
Entre ellos se encuentran las benzodiazepinas, los anestésicos intravenosos y volátiles y posiblemente el etanol. Los sitios de unión de los receptores de las benzodiacepinas se copurifican con los sitios de unión del GABA . Además, los receptores de benzodiacepinas se inmunoprecipitan con anticuerpos desarrollados para reconocer la proteína que contiene el sitio de unión al GABA . Esto indica que el receptor de las benzodiacepinas es una parte integral del complejo receptor GABAA-canal Cl.
Los agonistas de las benzodiacepinas representan el grupo más reciente de agentes de la clase general de fármacos depresivos, que también incluye a los barbitúricos, que muestran actividad anticonvulsiva, ansiolítica y sedante-hipnótica. Los ejemplos más conocidos son el diazepam y el clordiazepóxido, que a menudo se prescriben por sus efectos ansiolíticos. El mecanismo de acción de los agonistas de las benzodiacepinas consiste en potenciar la transmisión GABAérgica. A partir de estudios electrofisiológicos se sabe que estas benzodiacepinas aumentan la frecuencia de apertura de los canales en respuesta al GABA, lo que explica su acción farmacológica y terapéutica . Además, el sitio de las benzodiacepinas está acoplado alostéricamente a los sitios de los barbitúricos y de las picrotoxinas . Los receptores benzodiacepínicos son heterogéneos con respecto a la afinidad por determinados ligandos. Una gran variedad de fármacos no benzodiacepínicos, como las β-carbolinas, las ciclopirrolonas y las imidazopiridinas, también se unen al sitio benzodiacepínico.
Los barbitúricos constituyen otra clase de fármacos de uso terapéutico habitual para la anestesia y el control de la epilepsia. El fenobarbital y el pentobarbital son dos de los barbitúricos más utilizados. El fenobarbital se utiliza en el tratamiento de pacientes con epilepsia desde 1912. El pentobarbital también es un anticonvulsivo, pero tiene efectos secundarios sedantes. Los barbitúricos en concentraciones farmacológicas aumentan alostéricamente la unión de las benzodiacepinas y el GABA a sus respectivos sitios de unión. Las mediciones de los tiempos medios de apertura de los canales muestran que los barbitúricos actúan aumentando la proporción de canales que se abren al estado abierto más largo (9 mseg) mientras que reducen la proporción que se abre a los estados abiertos más cortos (1 y 3 mseg), lo que resulta en un aumento general del tiempo medio de apertura de los canales y del flujo de Cl-.
Los bloqueadores de canales, como el compuesto convulsivo picrotoxina, provocan una disminución del tiempo medio de apertura de los canales. La picrotoxina actúa desplazando preferentemente los canales de apertura al estado abierto más breve (1 mseg). Así, tanto la picrotoxina como los barbitúricos parecen actuar sobre el proceso de apertura del canal del receptor GABAA, pero sus efectos sobre los estados abiertos son opuestos entre sí. Los convulsivos experimentales como el pentilentetrazol y el convulsivo de jaula t-butil bicifosforotionato (TBPS) actúan de forma similar a la picrotoxina, impidiendo la permeabilidad del canal de Cl-. El antibiótico penicilina es un bloqueador del canal con una carga neta negativa. Bloquea el canal al interactuar con los residuos de aminoácidos cargados positivamente dentro del poro del canal, ocluyendo así el paso del Cl- a través del canal.
Se han realizado numerosos estudios sobre el papel de los receptores GABAA en la anestesia. Se ha recopilado una cantidad considerable de pruebas que sugieren que los anestésicos generales, incluidos los barbitúricos, los gases volátiles, los esteroides y los alcoholes, potencian la conductancia de Cl- mediada por GABA. Una evaluación adecuada de este fenómeno requiere no sólo un ensayo conductual de la anestesia, sino también modelos in vitro para el estudio de la función del receptor. A este respecto, han sido útiles no sólo los métodos electrofisiológicos, sino también las mediciones neuroquímicas del flujo de Cl- y la unión del ligando. Por ejemplo, existe una fuerte correlación positiva entre las potencias anestésicas y la estimulación de la captación de Cl- mediada por GABA. Esto se observa con los barbitúricos y los anestésicos de otras clases químicas.
La comparación de los canales iónicos activados por ligando que varían en sensibilidad a la modulación anestésica, utilizando el enfoque de quimera y mutagénesis dirigida al sitio, ha identificado dos aminoácidos en los dominios que abarcan la membrana que son críticos para la sensibilidad anestésica . Se han encontrado pruebas directas de que el etanol aumenta la función de los receptores GABAA, medidas mediante técnicas electrofisiológicas o mediante el flujo de Cl- mediado por agonistas. La similitud entre las acciones del etanol y de fármacos sedantes como las benzodiacepinas y los barbitúricos, que potencian la acción de los GABA, sugiere que el etanol puede ejercer algunos de sus efectos potenciando la función de los receptores GABAA. La potenciación con etanol de la función de los receptores GABAA parece depender del tipo de célula analizada y del método de ensayo. Esto sugiere que la interacción del etanol puede ser específica para ciertos subtipos de receptores y/o que puede ser una acción indirecta.