6.16.3 Kardiomyopatie u HIV/AIDS – klinická jednotka
Přes farmakologické účinky inhibice replikace HIV NRTI způsobovaly vysoké dávky AZT toxicitu kostní dřeně (Richman et al. 1987) a invalidizující myopatii kosterního svalstva (Lewis a Dalakas 1995; Lewis et al. 1992). Nižší dávky AZT a kombinované antiretrovirové koktejly (vysoce aktivní antiretrovirová terapie neboli HAART) snížily výskyt některých nežádoucích účinků (Collier et al. 1990). ddI (didanosin) a v menší míře ddC (zalcitibin) nabízely látky se sníženou toxicitou pro kostní dřeň ve srovnání s AZT, ale u pacientů, kteří byli léčeni těmito posledními látkami, se vyskytla pankreatitida a periferní neuropatie jako výrazné, někdy smrtelné nežádoucí účinky. Pokud jde o ddC, ten se dnes ve vyspělých zemích používá jen zřídka kvůli svým závažně omezujícím vedlejším účinkům. Onemocnění srdce u HIV/AIDS je důležitou klinickou jednotkou, protože komorbidit přibývá spolu s dobou přežití (Lewis a Currie 2008).
Po zavedení AZT jako antiretrovirové léčebné látky první studie naznačily, že AZT způsobuje na dávce závislou skeletální myopatii tím, že snižuje replikaci mtDNA (Brinkman et al. 1998) a snižuje energii pro kontrakci (Weissman et al. 1992). Specifické ultrastrukturální a histologické změny zahrnují mitochondriální abnormality a roztřepená, červená vlákna. Podobné změny byly objeveny také v myokardu hlodavců krmených AZT (Lewis et al. 2000). Onemocnění srdce bylo přisuzováno AZT, ale většina zpráv byla neoficiální. Srdeční onemocnění u pacientů s HIV/AIDS se vyvíjejí spolu se samotnou epidemií (Longo-Mbenza et al. 1998; Patel et al. 2005; Pugliese et al. 2000). Mezi kardiovaskulárními onemocněními je důvodná souvislost mezi CM, HIV/AIDS a toxicitou NRTI. Srdeční selhání, které se projevuje u CM, je částečně způsobeno změněnou energetikou a je racionální přirovnat CM k motoru s nedostatkem energie (Neubauer 2007). Hypertrofie levé komory (LK) je navíc součástí kontinuity ke CM (Ahmad et al. 2005).
Klinicky se NRTI podílely na vzniku CM související s HIV (d’Amati a Lewis 1994; Domanski et al. 1995; Frerichs et al. 2002; Herskowitz et al. 1992; Taanman et al. 1997; Tamamura et al. 2001). Jedna studie ukázala, že AZT snížil replikaci mtDNA, způsobil mitochondriální kosterní myopatii v závislosti na dávce (Brinkman et al. 1998) a narušil mitochondriální oxidativní metabolismus, což nakonec vedlo ke snížení energie pro svalovou kontrakci (Weissman et al. 1992). Specifické ultrastrukturální a histologické změny jsou zdokumentovány ve studiích na lidech a zvířatech a zahrnují mitochondriální abnormality a roztřepená, červená vlákna. Takové změny byly zdokumentovány také v myokardu myši s HIV-1 TG léčené AZT (Lewis et al. 2000). Empirické důkazy podporují CM z AZT. U malého počtu HIV pozitivních pacientů se objevila dysfunkce LK, která se zlepšila po ukončení léčby NRTI (Herskowitz et al. 1992). ddI se zdá být toxický a mitochondriální toxicita NRTI se stává problémem (Blanche et al. 2006; Domanski et al. 1995; Foster a Lyall 2008; Lipshultz et al. 2002; Olivero et al. 1997; Saitoh et al. 2007). Úloha mitochondriální toxicity NRTI pro novorozence a vyvíjející se srdce a další tkáně byla v průběhu let řešena jak klinicky, tak vědecky, ale údaje jsou rozporuplné. Celkově jsou vedlejší účinky NRTI na srdeční vývoj plodu dokumentovány experimentálně (Bialkowska et al. 2000; Chan et al. 2006; Divi et al. 2007; Gerschenson et al. 2004; Poirier et al. 2003, 2004; Shiramizu et al. 2003).
Jak již bylo zmíněno, patogeneze CM u pacientů s HIV/AIDS není zcela objasněna; v tomto procesu však může hrát roli několik faktorů (Lewis et al. 2000). Mezi tyto faktory patří HIV-1 a jemu odpovídající imunologické děje, antiretrovirová terapie a komorbidity vyplývající ze životního stylu, koinfekce nebo jiných procesů. Pro zdůraznění, přesná role AZT (nebo jiného NRTI) v patogenezi CM u HIV/AIDS zůstává neúplně objasněna. Nicméně klinická mitochondriální toxicita NRTI a CM jsou zdokumentovány u příbuzného pyrimidinového NRTI, FIAU (Institute of Medicine 1995; Lewis et al. 1994a,b; McKenzie et al. 1995) a purin (FDDA; 2′-fluoro-2′,3′-dideoxyadenosin) měl být záchranným NRTI (Comereski et al. 1993; Ruxrungtham et al. 1996), ale klinické studie byly ukončeny kvůli mitochondriálním vedlejším účinkům. Při použití v klinické studii došlo ke katastrofálním výsledkům se selháním jater, ledvin a srdce a úmrtím. Zjistili jsme, že Ki FIAU-TP je kompetitivní vůči purifikované DNA pol-γ (Lewis et al. 1996) a že podávání FIAU sviňuchám východním (Marmota monax) snižuje mtDNA a způsobuje orgánové dysfunkce a intracytoplazmatické hromadění kapiček lipidů (Lewis et al. 1997; Tennant et al. 1998).
Klinické důkazy podporují CM z AZT. U malého počtu HIV pozitivních pacientů se při užívání NRTI objevila srdeční dysfunkce, která se po vysazení NRTI zlepšila (Herskowitz et al. 1992). Homozygotní mutace R964C u pacienta s HIV/AIDS léčeného NRTI přímo souvisela s laktátovou acidózou a sníženou aktivitou DNA pol-γ (Lewis et al. 2007; Yamanaka et al. 2007). Úloha mitochondriální toxicity AZT v CM u dětí léčených NRTI si získává pozornost experimentálně i klinicky (Domanski et al. 1995; Foster a Lyall 2007; Lipshultz et al. 2002; Olivero et al. 1997), kde se ddI jeví jako toxický (Saitoh et al. 2007) a mitochondriální toxicita NRTI se stává problémem (Blanche et al. 2006; Lopriore et al. 2007). Z terapeutického hlediska se zdá být rozumné přerušit léčbu AZT na 1 měsíc u těch pacientů, u nichž se během užívání léku objeví srdeční dysfunkce.
Jak bylo zmíněno výše, novější NRTI se nyní mohou připojit k seznamu potenciálně kardiotoxických léků. Abakavir (ABC; (1S,cis)-4–2cyklopenten-1-methanol sulfát) je spojován s infarktem myokardu a CHF (D: A: D. Study Group et al. 2008; Murphy a Costagliola 2008). Souvislost mezi léčbou ABC, infarktem myokardu a CHF byla uvedena v žádosti o nový léčivý přípravek Ziagen® (NDA 20-977 a 20-978) již v (Ziagen 2000) a tento vztah byl zdůrazněn ve zprávě WHO o nežádoucích účincích léčiv v (Sanz 2005). Pokud další klinické údaje naznačují kardiotoxicitu ABC, je třeba ještě objasnit mechanismus a přirozený průběh
.