6.16.3 Kardiomyopathie bei HIV/AIDS – eine klinische Entität
Trotz der pharmakologischen Wirkung der NRTI-Hemmung der HIV-Replikation verursachte hochdosiertes AZT Toxizität für das Knochenmark (Richman et al. 1987) und behindernde Skelettmuskel-Myopathie (Lewis und Dalakas 1995; Lewis et al. 1992). Niedrigere AZT-Dosen und kombinierte antiretrovirale Cocktails (hochaktive antiretrovirale Therapie oder HAART) verringerten die Prävalenz einiger Nebenwirkungen (Collier et al. 1990). ddI (Didanosin) und in geringerem Maße ddC (Zalcitibin) boten Wirkstoffe mit einer geringeren Toxizität für das Knochenmark im Vergleich zu AZT, doch traten bei Patienten, die mit diesen letzteren Wirkstoffen behandelt wurden, Pankreatitis und periphere Neuropathie als auffällige, manchmal tödliche Nebenwirkungen auf. DdC wird heute in den Industrieländern wegen seiner stark einschränkenden Nebenwirkungen kaum noch eingesetzt. Herzerkrankungen bei HIV/AIDS sind eine wichtige klinische Entität, da die Komorbiditäten mit der Überlebensrate zunehmen (Lewis und Currie 2008).
Nach der Einführung von AZT als antiretrovirales Therapeutikum deuteten frühe Studien darauf hin, dass AZT eine dosisabhängige Skelettmyopathie verursacht, indem es die mtDNA-Replikation verringert (Brinkman et al. 1998) und die Energie für die Kontraktion verringert (Weissman et al. 1992). Zu den spezifischen ultrastrukturellen und histologischen Veränderungen gehören mitochondriale Anomalien und zerlumpte, rote Fasern. Ähnliche Veränderungen wurden auch im Herzmuskel von Nagetieren festgestellt, denen AZT verabreicht wurde (Lewis et al. 2000). Herzkrankheiten wurden mit AZT in Verbindung gebracht, aber die meisten Berichte waren anekdotischer Natur. Herzerkrankungen bei HIV/AIDS-Patienten entwickeln sich zusammen mit der Epidemie selbst (Longo-Mbenza et al. 1998; Patel et al. 2005; Pugliese et al. 2000). Bei den kardiovaskulären Erkrankungen ist ein Zusammenhang zwischen CM, HIV/AIDS und NRTI-Toxizität plausibel. Herzversagen, wie es bei CM auftritt, ist teilweise auf einen veränderten Energiehaushalt zurückzuführen, und es ist sinnvoll, CM mit einem energiearmen Motor zu vergleichen (Neubauer 2007). Außerdem ist die Hypertrophie des linken Ventrikels (LV) Teil des Kontinuums der CM (Ahmad et al. 2005).
Klinisch wurden NRTIs in die Entwicklung der HIV-bedingten CM einbezogen (d’Amati und Lewis 1994; Domanski et al. 1995; Frerichs et al. 2002; Herskowitz et al. 1992; Taanman et al. 1997; Tamamura et al. 2001). Eine Studie zeigte, dass AZT die mtDNA-Replikation verringerte, dosisabhängig eine mitochondriale Skelettmyopathie verursachte (Brinkman et al. 1998) und in den mitochondrialen oxidativen Stoffwechsel eingriff, was schließlich zu einer Verringerung der Energie für die Muskelkontraktion führte (Weissman et al. 1992). Spezifische ultrastrukturelle und histologische Veränderungen sind in Studien an Menschen und Tieren dokumentiert und umfassen mitochondriale Anomalien und zerfranste, rote Fasern. Solche Veränderungen wurden auch im Herzmuskel einer mit AZT behandelten HIV-1 TG-Maus dokumentiert (Lewis et al. 2000). Empirische Belege unterstützen CM durch AZT. Eine kleine Anzahl HIV-positiver Patienten entwickelte eine LV-Dysfunktion, die sich nach Absetzen der NRTI-Therapie verbesserte (Herskowitz et al. 1992). ddI scheint toxisch zu sein, und die mitochondriale Toxizität von NRTIs wird zunehmend zu einem Problem (Blanche et al. 2006; Domanski et al. 1995; Foster und Lyall 2008; Lipshultz et al. 2002; Olivero et al. 1997; Saitoh et al. 2007). Die Rolle der mitochondrialen Toxizität von NRTI für das neugeborene und sich entwickelnde Herz und andere Gewebe wurde im Laufe der Jahre sowohl klinisch als auch wissenschaftlich untersucht, aber die Daten sind widersprüchlich. Insgesamt sind die Nebenwirkungen von NRTIs auf die fötale Herzentwicklung experimentell dokumentiert (Bialkowska et al. 2000; Chan et al. 2006; Divi et al. 2007; Gerschenson et al. 2004; Poirier et al. 2003, 2004; Shiramizu et al. 2003).
Wie bereits erwähnt, ist die Pathogenese der CM bei HIV/AIDS-Patienten unvollständig geklärt; es ist jedoch möglich, dass mehrere Faktoren bei diesem Prozess eine Rolle spielen (Lewis et al. 2000). Zu diesen Faktoren gehören HIV-1 und die entsprechenden immunologischen Vorgänge, antiretrovirale Therapeutika und Komorbiditäten, die sich aus dem Lebensstil, Koinfektionen oder anderen Prozessen ergeben. Die genaue Rolle von AZT (oder einem anderen NRTI) in der Pathogenese von CM bei HIV/AIDS ist nach wie vor nicht vollständig geklärt. Dennoch sind klinische mitochondriale NRTI-Toxizität und CM bei dem verwandten Pyrimidin-NRTI, FIAU (Institute of Medicine 1995; Lewis et al. 1994a,b; McKenzie et al. 1995), und ein Purin (FDDA; 2′-Fluor-2′,3′-Dideoxyadenosin) sollte ein Rettungs-NRTI sein (Comereski et al. 1993; Ruxrungtham et al. 1996), aber die klinischen Versuche wurden wegen mitochondrialer Nebenwirkungen abgebrochen. Bei der Verwendung in einer klinischen Studie kam es zu katastrophalen Ergebnissen mit Leber-, Nieren- und Herzversagen und Tod. Wir stellten fest, dass das Ki von FIAU-TP mit gereinigter DNA pol-γ konkurrierte (Lewis et al. 1996), und dass die Verabreichung von FIAU an Marmota monax (Östliches Murmeltier) die mtDNA verringerte und Organdysfunktion und intrazytoplasmatische Lipidtröpfchenakkumulation verursachte (Lewis et al. 1997; Tennant et al. 1998).
Klinische Beweise unterstützen CM durch AZT. Eine kleine Anzahl HIV-positiver Patienten entwickelte unter NRTIs eine kardiale Dysfunktion, die sich nach Absetzen des NRTIs verbesserte (Herskowitz et al. 1992). Eine homozygote R964C-Mutation bei einem HIV/AIDS-Patienten, der mit NRTIs behandelt wurde, stand in direktem Zusammenhang mit Laktatazidose und verminderter DNA pol-γ-Aktivität (Lewis et al. 2007; Yamanaka et al. 2007). Die Rolle der mitochondrialen AZT-Toxizität bei CM bei Kindern, die mit NRTIs behandelt werden, findet experimentell und klinisch immer mehr Beachtung (Domanski et al. 1995; Foster und Lyall 2007; Lipshultz et al. 2002; Olivero et al. 1997), wobei ddI toxisch zu sein scheint (Saitoh et al. 2007) und die mitochondriale Toxizität von NRTIs zu einem Problem wird (Blanche et al. 2006; Lopriore et al. 2007). Aus therapeutischer Sicht scheint es vernünftig, die AZT-Therapie bei Patienten, die während der Behandlung mit dem Medikament eine kardiale Dysfunktion entwickeln, für einen Monat zu unterbrechen.
Wie bereits erwähnt, könnten sich neuere NRTIs nun in die Liste der potenziell kardiotoxischen Medikamente einreihen. Abacavir (ABC; (1S,cis)-4–2-Cyclopenten-1-methanolsulfat) wird mit Myokardinfarkt und Herzinsuffizienz in Verbindung gebracht (D: A: D. Study Group et al. 2008; Murphy und Costagliola 2008). Ein Zusammenhang zwischen ABC-Behandlung, Myokardinfarkt und Herzinsuffizienz wurde bereits in der Ziagen® New Drug Application (NDA 20-977 und 20-978) hergestellt (Ziagen 2000), und der Zusammenhang wurde in einem WHO-Bericht über unerwünschte Arzneimittelwirkungen hervorgehoben (Sanz 2005). Wenn mehr klinische Daten auf ABC-Kardiotoxizität hindeuten, müssen der Mechanismus und der natürliche Verlauf noch geklärt werden.