6.16.3 Cardiomyopathie dans le VIH/sida – une entité clinique
Malgré les effets pharmacologiques de l’inhibition de la réplication du VIH par les INTI, l’AZT à haute dose a provoqué une toxicité pour la moelle osseuse (Richman et al. 1987) et une myopathie invalidante des muscles squelettiques (Lewis et Dalakas 1995 ; Lewis et al. 1992). Des doses plus faibles d’AZT et des cocktails antirétroviraux combinés (thérapie antirétrovirale hautement active ou HAART) ont diminué la prévalence de certains effets secondaires (Collier et al. 1990). Le ddI (didanosine) et, dans une moindre mesure, le ddC (zalcitibine), sont des agents dont la toxicité pour la moelle osseuse est moindre que celle de l’AZT, mais les patients traités avec ces derniers agents ont souffert de pancréatite et de neuropathie périphérique comme effets secondaires importants, parfois mortels. Quant au ddC, il est aujourd’hui rarement utilisé dans le monde développé en raison de ses effets secondaires très contraignants. Les maladies cardiaques dans le VIH/SIDA sont une entité clinique importante puisque les comorbidités augmentent en même temps que la survie (Lewis et Currie 2008).
Après l’introduction de l’AZT comme agent thérapeutique antirétroviral, les premières études ont indiqué que l’AZT provoque une myopathie squelettique dose-dépendante en diminuant la réplication de l’ADNmt (Brinkman et al. 1998) et en diminuant l’énergie pour la contraction (Weissman et al. 1992). Les changements ultrastructuraux et histologiques spécifiques comprennent des anomalies mitochondriales et des fibres rouges et déchiquetées. Des changements similaires ont également été découverts dans le myocarde de rongeurs nourris à l’AZT (Lewis et al. 2000). Des maladies cardiaques ont été attribuées à l’AZT, mais la plupart des rapports étaient anecdotiques. Les maladies cardiaques chez les patients atteints du VIH/SIDA évoluent en même temps que l’épidémie elle-même (Longo-Mbenza et al. 1998 ; Patel et al. 2005 ; Pugliese et al. 2000). Parmi les maladies cardiovasculaires, une relation entre la CM, le VIH/SIDA et la toxicité des INTI est raisonnable. L’insuffisance cardiaque observée dans la MC est partiellement due à une altération de l’énergie, et il est rationnel de comparer la MC à un moteur privé d’énergie (Neubauer 2007). De plus, l’hypertrophie du ventricule gauche (LV) fait partie du continuum de la CM (Ahmad et al. 2005).
Cliniquement, les NRTI ont été impliqués dans le développement de la CM liée au VIH (d’Amati et Lewis 1994 ; Domanski et al. 1995 ; Frerichs et al. 2002 ; Herskowitz et al. 1992 ; Taanman et al. 1997 ; Tamamura et al. 2001). Une étude a montré que l’AZT diminuait la réplication de l’ADNmt, provoquait une myopathie mitochondriale squelettique de manière dose-dépendante (Brinkman et al. 1998), et interférait avec le métabolisme oxydatif mitochondrial, ce qui a finalement entraîné une diminution de l’énergie nécessaire à la contraction musculaire (Weissman et al. 1992). Des changements ultrastructuraux et histologiques spécifiques sont documentés dans des études humaines et animales et comprennent des anomalies mitochondriales et des fibres rouges et déchiquetées. De tels changements ont également été documentés dans le myocarde d’une souris TG VIH-1 traitée à l’AZT (Lewis et al. 2000). Des preuves empiriques soutiennent la CM de l’AZT. Un petit nombre de patients séropositifs ont développé un dysfonctionnement du ventricule gauche qui s’est amélioré après l’arrêt du traitement par les INTI (Herskowitz et al. 1992). Le ddI semble toxique, et la toxicité mitochondriale des INTI devient un problème (Blanche et al. 2006 ; Domanski et al. 1995 ; Foster et Lyall 2008 ; Lipshultz et al. 2002 ; Olivero et al. 1997 ; Saitoh et al. 2007). Le rôle de la toxicité mitochondriale des INTI sur le cœur et les autres tissus néonatals et en développement a été abordé à la fois cliniquement et scientifiquement au fil des ans, mais les données sont contradictoires. Dans l’ensemble, les effets secondaires des INTI sur le développement cardiaque du fœtus sont documentés de façon expérimentale (Bialkowska et al. 2000 ; Chan et al. 2006 ; Divi et al. 2007 ; Gerschenson et al. 2004 ; Poirier et al. 2003, 2004 ; Shiramizu et al. 2003).
Comme mentionné précédemment, la pathogenèse de la MC chez les patients atteints du VIH/sida est incomplètement comprise ; cependant, plusieurs facteurs peuvent jouer un rôle dans ce processus (Lewis et al. 2000). Ces facteurs comprennent le VIH-1 et les événements immunologiques correspondants, les traitements antirétroviraux et la comorbidité résultant du mode de vie, de la co-infection ou d’autres processus. Pour insister, le rôle exact de l’AZT (ou de tout autre INTI) dans la pathogenèse de la CM dans le VIH/SIDA reste incomplètement compris. Néanmoins, la toxicité mitochondriale clinique des INTI et la CM sont documentées pour l’INTI pyrimidine apparenté, FIAU (Institute of Medicine 1995 ; Lewis et al. 1994a,b ; McKenzie et al. 1995), et une purine (FDDA ; 2′-fluoro-2′,3′-didéoxyadénosine) devait être un INTI de sauvetage (Comereski et al. 1993 ; Ruxrungtham et al. 1996), mais les essais cliniques ont été interrompus en raison des effets secondaires mitochondriaux. Lorsqu’il a été utilisé dans le cadre d’un essai clinique, les résultats ont été désastreux : insuffisance hépatique, rénale et cardiaque, et décès. Nous avons déterminé que le Ki de FIAU-TP était compétitif avec l’ADN pol-γ purifié (Lewis et al. 1996), et que l’administration de FIAU à Marmota monax (marmotte orientale) diminuait l’ADNmt et provoquait un dysfonctionnement des organes et une accumulation de gouttelettes lipidiques intracytoplasmiques (Lewis et al. 1997 ; Tennant et al. 1998).
Les preuves cliniques soutiennent la CM de l’AZT. Un petit nombre de patients séropositifs ont développé un dysfonctionnement cardiaque avec les INTI, qui s’est amélioré après l’arrêt de l’INTI (Herskowitz et al. 1992). Une mutation homozygote R964C chez un patient VIH/sida traité par des INTI était directement liée à l’acidose lactique et à la diminution de l’activité de l’ADN pol-γ (Lewis et al. 2007 ; Yamanaka et al. 2007). Le rôle de la toxicité mitochondriale de l’AZT dans la CM chez les enfants traités par des NRTI suscite l’attention sur le plan expérimental et clinique (Domanski et al. 1995 ; Foster et Lyall 2007 ; Lipshultz et al. 2002 ; Olivero et al. 1997), où le ddI semble toxique (Saitoh et al. 2007), et la toxicité mitochondriale des NRTI devient un problème (Blanche et al. 2006 ; Lopriore et al. 2007). Sur le plan thérapeutique, il semble raisonnable d’interrompre le traitement par l’AZT pendant un mois chez les patients qui développent une dysfonction cardiaque alors qu’ils reçoivent ce médicament.
Comme nous y avons fait allusion plus haut, de nouveaux INTI pourraient désormais rejoindre la liste des médicaments potentiellement cardiotoxiques. L’abacavir (ABC ; (1S,cis)-4–2cyclopentène-1-méthanol sulfate) est associé à l’infarctus du myocarde et à l’ICC (D : A : D. Study Group et al. 2008 ; Murphy et Costagliola 2008). Un lien entre le traitement par ABC, l’infarctus du myocarde et l’ICC a été établi dans la demande d’autorisation de mise sur le marché de Ziagen® (NDA 20-977 et 20-978) dès (Ziagen 2000), et cette relation a été soulignée dans un rapport de l’OMS sur les effets indésirables des médicaments en (Sanz 2005). Si d’autres données cliniques suggèrent une cardiotoxicité de l’ABC, le mécanisme et l’histoire naturelle restent à clarifier.