Frontiers in Neurology

Úvod

Syndrom neklidných nohou (RLS) je časté neurologické onemocnění (1) a nedostatek železa hraje klíčovou roli v jeho patogenezi (2, 3). Nedostatek železa je u RLS častý a anémie z nedostatku železa (IDA) je známou příčinou sekundárního RLS (4, 5), který je spojen se šestinásobným zvýšením rizika RLS v běžné populaci (6). Nedostatek železa bez anémie (IDNA, také neanemický nedostatek železa) je obvykle zákeřný a v poslední době přitahuje pozornost pro svůj celosvětový výskyt a náročnost diagnostiky a léčby (7). Navzdory jasnému vztahu mezi klinickým významem RLS v populaci s IDA (6) nebyla prevalence a vlastnosti IDNA u RLS systematicky zkoumány. Není známo, zda IDNA představuje podskupinu RLS a zda je IDNA časným stadiem předcházejícím IDA u RLS. V této studii jsme se zaměřili na zkoumání klinických rysů RLS s IDNA ve srovnání s pacienty bez nedostatku železa (NID, také non-iron deficiency) a s pacienty s IDA v konsekutivní kohortě čínských pacientů s RLS.

Metody

Zařazení a vyloučení pacientů

Pacienty jsme průběžně nabírali z naší specializované kliniky RLS a kliniky poruch hybnosti na neurologickém oddělení Shanghai General Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine v období od ledna 2017 do října 2018. RLS byl diagnostikován podle diagnostických kritérií International Restless Legs Syndrome Study Group (RLSSG) z roku 2014 (1). Ze studie byli vyloučeni pacienti s jinými neurologickými poruchami, špatnou spoluprací nebo kognitivními poruchami. Věkově a genderově odpovídající zdravé kontroly bez anémie byly rekrutovány ve stejném období ve Vyšetřovacím centru zdraví v naší nemocnici. Kontroly byly bez neurologického onemocnění včetně RLS na základě osobního pohovoru.

Schválení standardního protokolu a souhlasy pacientů

Studie byla schválena Institucionální revizní komisí šanghajské všeobecné nemocnice a všichni pacienti a zdravé kontroly zahrnuté do studie poskytli písemný souhlas.

Vyšetřovací program

Pacienti s RLS byli hodnoceni tak, jak jsme již dříve popsali (8). Stručně řečeno, s pacienty jsme vedli osobní rozhovory v naší ambulanci. Pacienti považovaní za pozitivní na RLS byli diagnostikováni dvěma neurology specializovanými na RLS. U všech přijatých pacientů jsme zaznamenali demografické údaje, anamnézu, příznaky, léky, celkové neurologické a lékařské vyšetření a MMSE. Dále byl vyhodnocen polostrukturovaný dotazník, který zahrnoval věk vzniku RLS, rodinnou anamnézu RLS (známost definována jako „příbuzní prvního stupně“), typ a topografii pocitů a zda příznaky RLS korelovaly se sezónními výkyvy. Závažnost RLS za 1 týden před rozhovorem byla hodnocena pomocí Mezinárodní škály hodnocení RLS (IRLSRS) (9). Vyšetření, jako je ultrazvuk cév, rychlost nervového vedení, elektromyografie atd. byla provedena, pokud byla klinicky indikována, aby se vyloučily možné mimikry RLS, jako jsou periferní polyneuropatie, žilní stáza, cévní klaudikace, revmatoidní artritida atd. Vyloučeny byly rovněž osoby, které v předchozích třech měsících užívaly v anamnéze neuroleptika nebo jiné léky, které autoři považovali za pravděpodobně související s RLS. Vyloučili jsme osoby s významnými komorbiditami, které souvisely se sekundárním RLS, jako je chronické selhání ledvin, těhotenství, Parkinsonova choroba, periferní neuropatie, cévní mozková příhoda a ataxie. Byly hodnoceny krevní testy na hemoglobin a stav periferního železa včetně sérového feritinu, železa, transferinu a celkové vazebné kapacity pro železo (TIBC). Saturace transferinem (TSAT) byla vypočtena jako sérové železo/TIBC × 100. Normální hladina hemoglobinu byla definována jako u žen ≥ 113 g/l a u mužů ≥ 131 g/l podle normální hodnoty v naší nemocnici. IDNA je definována jako sérový feritin <75 μg/L (nebo feritin ≥ 75 μg/L, ale TSAT <20 %) s normální hladinou hemoglobinu (10, 11). IDA je diagnostikována, pokud je hemoglobin <113 g/L (ženy) nebo <131 g/L (muži) a také sérový feritin <75 μg/L (nebo sérový feritin ≥ 75 μg/L, ale TSAT <20 %).

Statistika

Data byla analyzována pomocí programu SPSS 21.0 for Windows (IBM Co., USA). Všechny údaje jsou prezentovány jako střední hodnoty ± směrodatné odchylky. Protože většina proměnných nebyla normálně rozdělena, byl pro porovnání jednotlivých proměnných mezi třemi skupinami použit Kruskal-Wallisův test a při P < 0,05 post-hoc Mann-Whitneyův test. Rozdíly v proporcích byly analyzovány pomocí Pearsonova chí-kvadrátu nebo Fisherova přesného testu, pokud to bylo vhodné. P < 0,05 byly považovány za významné. Vzhledem k možnému vlivu medikamentózní léčby na symptomy RLS a další charakteristiky jsme všechny údaje počítali dvakrát, a to u pacientů s RLS celkem a u pacientů s RLS bez medikace.

Výsledky

Do této studie jsme průběžně zařadili celkem 196 pacientů s primárním RLS bez anémie (IDNA RLS a NID RLS), z toho 66 mužů (33,7 %) a 130 žen (66,3 %). Průměrný věk pacientů byl 53,0 ± 13,5 let. 65,8 % (129/196) pacientů s RLS neužívalo léky na RLS (109 pacientů bylo lékově naivních a 20 pacientů neužívalo v době rozhovoru léky déle než 2 týdny). Zařadili jsme také 26 pacientů s RLS s IDA (22 lékově naivních). Vyloučili jsme pět anemických pacientů s RLS (Hb <113 g/l u žen a Hb <131 g/l u mužů), u nichž nebyl prokázán nedostatek železa (sérový feritin ≥ 75 μg/l a také TIBC ≥ 20 %, průměrný sérový feritin jako 236,1 ± 119,3 μg/l). Žádný z pacientů s RLS s IDA neměl známky infekce a byly uvedeny příčiny RLS s IDA (tabulka 1). Dále jsme shromáždili 63 zdravých kontrolních subjektů, z toho 22 mužů (34,9 %) a 41 žen (65,1 %), přičemž průměrný věk kontrolní skupiny byl 51,0 ± 12,0 let (průměrný věk 51,0 ± 10,4 let u mužů a 51,0 ± 12,8 let u žen). Mezi pacienty s RLS a kontrolní skupinou nebyly zjištěny významné rozdíly v pohlaví (RLS vs. kontrolní skupina: 66,3 % vs. 65,1 % u žen, P > 0,05) ani ve věku (RLS vs. kontrolní skupina: 53,0 ± 13,5 % vs. 51,0 ± 12,0 %, P > 0,05). Podrobné demografické údaje pacientů s RLS v jednotlivých skupinách jsou uvedeny (tabulka 2).

Tabulka 1. Možné příčiny nedostatku železa u anemických pacientů s RLS.

Tabulka 2. Demografické údaje a klinické charakteristiky pacientů s RLS s IDNA, NID a IDA.

Frekvence IDNA u pacientů s RLS

Ze 196 pacientů s RLS (130 žen, 66 mužů) bez anémie nebo jiných komorbidit mělo 83 (42,3 %) nedostatek železa. Prevalence IDNA u žen (58,5 %, 76/130) je v této kohortě pacientů s RLS bez anémie mnohem vyšší než u mužů (10,6 %, 7/66) (tabulka 2), s relativním rizikem 5,51 (95% interval spolehlivosti 2,70-11,27, p < 0,0001).

Klinické rysy pacientů s RLS s IDNA ve srovnání s NID

U pacientek s RLS bez anémie měla skupina s IDNA mladší věk při rozhovoru i při nástupu RLS ve srovnání se skupinou s NID (P < 0,01; tabulka 2). Ačkoli nebyl zjištěn žádný rozdíl v závažnosti RLS podle IRLSRS, zjistili jsme více pacientů s těžkou/velmi těžkou únavou nebo ospalostí během dne ve skupině IDNA ve srovnání se skupinou NID (32,5 vs. 17,7 %, P < 0,05; tabulka 2). Nebyl zjištěn žádný rozdíl, pokud jde o rodinnou anamnézu, závažnost, lateralitu, lokalizaci a sezónní kolísání RLS mezi skupinou IDNA a NID, a to ani u mužů, ani u žen. Skupina IDNA RLS vykazovala ve srovnání se skupinou NID RLS nižší hodnoty feritinu v séru (muži i ženy, P < 0,0001) a také vyšší hodnoty transferinu a TIBC (ženy, P < 0,0001) (obr. 1, tab. 3).

Obrázek 1. U skupiny IDNA RLS byly zjištěny nižší hodnoty feritinu v séru (muži i ženy, P < 0,0001). Hematologické parametry a parametry železa podle skupiny a pohlaví (A) Hemoglobin. (B) Feritin. (C) Transferin. (D) Železo. (E) TIBC. (F) TSAT. **P < 0,01, *P < 0,05, Kruskal-Wallisův test a post-hoc Mannův-Whitneyho test. Údaje porovnávané mezi IDNA RLS (n = 83), NID RLS (n = 113), IDA RLS (n = 26) a kontrolami (n = 63). ##P < 0,01, #P < 0,05, Mann-Whitneyho U-test. Údaje porovnávané mezi muži a ženami v jednotlivých skupinách IDNA RLS, NID RLS, IDA RLS a kontrolami. Nedostatek železa byl definován jako hladina feritinu <75 μg/l nebo feritin 75 μg/l, avšak TSAT <20 %. IDA, anémie z nedostatku železa; IDNA, nedostatek železa bez anémie; NID, bez nedostatku železa; RLS, syndrom neklidných nohou; TIBC, celková vazebná kapacita železa; TSAT, saturace transferinu.

Tabulka 3. Hematologické údaje pacientů s RLS s IDNA, NID, IDA a kontrol.

Po vyloučení pacientů s RLS užívajících léky na RLS vykazovala skupina s RLS s IDNA stále vyšší míru denní těžké/velmi těžké únavy/spavosti ve srovnání se skupinou s RLS s NID, i když ne na významné úrovni (35 vs. 18,8 %, P = 0,078). Ostatní charakteristiky mezi IDNA RLS a NID RLS byly podobné (doplňková tabulka 1).

Klinické charakteristiky pacientů s RLS s IDNA ve srovnání s IDA

Skupina IDA měla závažněji narušené parametry metabolismu železa v séru než skupina IDNA, včetně nižšího feritinu (muži, P < 0.05; ženy, P < 0,0001), vyšší hodnoty transferinu (ženy, P < 0,0001), nižší hodnoty železa (muži, P < 0,05; ženy, P < 0,0001), vyšší hodnoty TIBC (ženy, P < 0,0001) a nižší hodnoty TSAT (muži, P < 0,05; ženy, P < 0,0001) v séru (obr. 1, tab. 3). IDNA RLS měla delší trvání onemocnění (P < 0,01 u mužů, P < 0,05 u žen) a mladší věk při nástupu (významné pouze u mužů s P < 0,05) než IDA RLS. Nebyly zjištěny žádné rozdíly, pokud jde o pozitivní rodinnou anamnézu, závažnost (IRLSRS), lateralitu, lokalizaci a sezónní kolísání RLS mezi IDNA RLS a IDA RLS, a to ani u mužů, ani u žen s RLS (tab. 2). Výsledky byly podobné i po vyloučení pacientů s RLS užívajících léky na RLS (doplňková tabulka 1).

Hematologické znaky u kontrolních osob

Diagnostická kritéria pro nedostatek železa se u běžné populace a pacientů s RLS liší (jak je uvedeno v diskusi níže). Podle hraniční hodnoty naší nemocnice pro nedostatek železa v běžné populaci (20 μg/l) jsme zjistili, že žádný z mužů v kontrolní skupině neměl nedostatek železa, zatímco čtyři kontrolní subjekty ženského pohlaví vykazovaly nedostatek železa (dva subjekty se sérovým feritinem <20 μg/l a dva subjekty s feritinem ≥ 20 μg/l, ale TSAT <20 %). Mezi muži (0 %, 0/22) a ženami (9,8 %, 4/41; P = 0,288) nebyl zjištěn významný rozdíl v prevalenci nedostatku železa u kontrol. Hematologická vyšetření hemoglobinu a parametrů železa v kontrolní skupině se nejvíce podobala skupině NID RLS ve srovnání se skupinou IDNA nebo IDA (obr. 1, tab. 3).

Diskuse

Patofyziologie primárního a sekundárního RLS není zcela objasněna. V patogenezi RLS hraje zásadní roli nedostatek železa v mozku a stavy charakterizované systémovým nedostatkem železa, jako je anémie a těhotenství, jsou spojeny s vyšším výskytem příznaků RLS (2, 3, 5, 6). IDA je uznávanou komorbiditou spojenou se sekundárním RLS (4-6, 12). IDNA je zákeřnější a její rysy jsou u pacientů s RLS méně známé.

Klinické rysy IDNA u RLS

Obecně jsou k RLS náchylnější ženy (1, 13, 14). Ženy ve fertilním věku mají také větší nedostatek železa než muži v běžné populaci (15). V této studii na pacientech s RLS bez anémie jsme také zjistili významnou diskriminaci v závislosti na pohlaví. Pacientky s RLS mají mnohem vyšší riziko IDNA než pacienti s RLS mužského pohlaví (relativní riziko 5,51, p < 0,0001). Méně pacientů s RLS mužského pohlaví trpělo nedostatkem železa, ať už s anémií, nebo bez ní. U kontrol, i když bez statistické významnosti, jsme zjistili, že 9,8 % žen trpělo nedostatkem železa, zatímco žádný z mužů. Nedostatek železa je u mužského pohlaví neobvyklý, takže pokud mají pacienti s RLS mužského pohlaví nedostatek železa, měla by být provedena další šetření ke zhodnocení sekundárních příčin, jako je chronické krvácení a podvýživa v důsledku gastrointestinálních poruch.

Při srovnání s „normální“ skupinou NID RLS vykazovala skupina RLS IDNA dřívější věk nástupu RLS a mladší věk při rozhovoru u žen, ale ne u mužů (tabulka 2). V dřívější studii jsme zjistili, že časný začátek RLS vykazoval více pozitivní rodinné anamnézy RLS a závažněji narušené periferní parametry železa (nižší sérový feritin a vyšší hodnoty sérového transferinu a TIBC) ve srovnání s pozdním začátkem RLS (8). Nedávno jsme zjistili, že IDNA u RLS predikuje některé genetické faktory ve srovnání s NID u RLS (nepublikované údaje). Potenciální podtyp v souvislosti s genetickým pozadím, nedostatkem železa a časným nástupem RLS si zaslouží další zkoumání. Únava, slabost, potíže se soustředěním, zhoršená paměť a také špatná pracovní výkonnost jsou nespecifické příznaky, které často souvisejí s nedostatkem železa (7, 16). Allen a spol. dříve (6) uváděli, že osoby trpící IDA s RLS vykazují větší únavu, horší kvalitu spánku a sníženou denní energii ve srovnání s pacienty s IDA bez RLS. Zjistili jsme, že pacienti s RLS s IDNA také častěji trpěli projevy silné/velmi silné únavy nebo ospalosti během dne v důsledku RLS ve srovnání s pacienty s RLS s NID (hraniční hodnota 75 μg/l, 32,5 vs. 17,7 %, P < 0,05, tabulka 2). Při opětovné analýze pouze u pacientů s RLS bez medikace pacienti s RLS s IDNA stále vykazovali trend větší náchylnosti k těžké/velmi těžké únavě nebo ospalosti během dne, i když nedosahoval statistické významnosti (35 vs. 18,8 %, P = 0,078, doplňková tabulka 1). Mezi IDNA RLS a IDA RLS nebyl v této studii zjištěn žádný rozdíl v těžké/velmi těžké denní únavě nebo ospalosti (tabulka 2). Vyčerpané zásoby železa podél kontinua od IDA po IDNA jsou spojeny se sníženou aktivitou enzymů závislých na železe, sníženou buněčnou oxidační kapacitou a také sníženou energetickou účinností (17-19). Když jsme použili přísnější definici pro IDNA (hraniční hodnota sérového feritinu byla stanovena na 50 μg/l), stále jsme zjistili, že více pacientů s IDNA RLS trpí během dne těžkou/velmi těžkou únavou nebo ospalostí ve srovnání s pacienty s NID RLS (32,3 vs. 19,8 %), což však nebylo významné (P > 0,05; doplňková tabulka 2). Periodický pohyb nohou ve spánku (PLMS) úzce souvisí s RLS a lokus v genu BTBD9 koreluje s rizikem PLMS i RLS (20, 21). Pozoruhodné je, že jsme hodnotili pouze kvalitu spánku pomocí dílčí položky 4 IRLSRS a neprováděli jsme podrobné hodnocení stavu spánku pomocí polysomnografického (PSG) měření. V důsledku toho nebyly k dispozici údaje o PLMS a dalších parametrech souvisejících se spánkem, které mohou významně přispívat k denní únavě nebo ospalosti. Proto je třeba souvislost mezi denní únavou/spavostí a IDNA dále zkoumat. Nezjistili jsme významný rozdíl v závažnosti RLS mezi skupinou IDNA a NID. Podle předchozích klinických studií periferní nedostatek železa zvýší riziko výskytu RLS (6). Snížená koncentrace železa v séru globálně snižuje hladinu železa v mozku a léčba železem prospívá pacientům s RLS s nízkou hladinou periferního železa (10). Nicméně četní pacienti s RLS bez systémového nedostatku železa stále vykazují deficit železa specifický pro mozek (22). Studie na hlodavcích uvádějí, že stav sérového železa nekoreluje s regionálními hladinami železa v mozku, a proto může omezeně souviset s rysy RLS (23, 24).

Je IDNA časným stadiem před IDA u RLS?“

Deficit železa lze podle naměřené hodnoty hemoglobinu rozdělit do dvou stupňů, IDNA a IDA. V této studii měli pacienti s RLS s IDA nejnižší hodnoty hemoglobinu, feritinu a železa a také nejvyšší hodnoty transferinu a TIBC ve srovnání s RLS s IDNA a RLS s NID (obrázek 1, tabulka 3). Ačkoli nebyly zjištěny žádné významné rozdíly v hladinách hemoglobinu mezi IDNA RLS a NID RLS (u mužů i žen s RLS), sérový hemoglobin u pacientů s IDNA RLS byl nižší ve srovnání s kontrolami (pouze u žen, P < 0,05, obrázek 1, tabulka 3). Kromě toho byly hodnoty parametrů železa ve skupině IDNA RLS mezi hodnotami NID RLS nebo kontrolní skupiny a skupiny IDA RLS (obrázek 1, tabulka 3). Tyto výsledky jsou v souladu s názorem, že IDNA je mírnější nedostatek železa před rozvojem anémie. Za zmínku stojí, že parametry sérového železa jsou považovány za odrážející stav periferního železa především v erytronech (25), zatímco zásoby železa v jiných orgánech (jako jsou játra, mozek atd.) je třeba u osob s IDNA validovat.

Příčiny a rysy IDNA RLS a IDA RLS nicméně nejsou zcela podobné. V této studii měla většina pacientů s RLS s IDA pozoruhodné komorbidity spojené s podvýživou nebo chronickou nadměrnou ztrátou krve, včetně krvácení do trávicího traktu, krvácení z hemoroidů a menoragie (tabulka 1), což je v souladu s předchozí studií (12). Za zmínku stojí, že menoragie je častou příčinou IDA u žen v reprodukčním věku, která může být následkem děložních myomů, adenomyózy a dalších gynekologických poruch. Podvýživa může být sekundárně způsobena gastrointestinálními poruchami, vegetariánskou stravou a nesprávnými představami o obrazu vlastního těla u mladých žen. U většiny pacientek s IDA RLS v této studii se tedy jedná o „absolutní nedostatek železa“. Naproti tomu u pacientů s RLS s IDNA obvykle chybí nápadné komorbidity. Příčiny RLS s IDNA jsou záludné a IDNA u RLS obecně patří do okruhu primárních RLS (4) spojených s „funkčním nedostatkem železa“. U pacientů s RLS s IDNA však nemůžeme vyloučit žádné zákeřné sekundární příčiny, které mohou vést k nedostatečnému zásobení organismu železem.

V porovnání s RLS s IDNA měli pacienti s IDA vyšší věk nástupu RLS a také kratší dobu trvání RLS u mužů i žen (výrazněji u mužů; tab. 2), což bylo v souladu s názorem, že sekundární RLS má obvykle vyšší věk nástupu (26). Podle našich zkušeností tito pacienti s IDA RLS s pozoruhodnými příčinami (např. akutní ztráta krve) obvykle vykazují kratší trvání onemocnění a rychlejší zotavení nebo úlevu, pokud se upraví léčitelné komorbidní poruchy a obnoví se stav železa. Obvykle nevyžadují dlouhodobou léčbu RLS, čímž se poněkud liší od pacientů s primárním RLS. Budoucí longitudinální studie jsou nezbytné k potvrzení léčebných účinků doplňků železa u pacientů s RLS s IDA. Jiné studie týkající se komorbidního RLS v těhotenství (27) a při urémii (28) uvádějí zlepšení po porodu a transplantaci ledviny, což naznačuje, že změny přidružených metabolických faktorů mohou u vnímavých osob vyvolat RLS (5).

Také u RLS s IDA a RLS s IDNA existuje heterogenita. Ačkoli je IDNA obecně považována za časné stadium předcházející anémii (7), IDNA RLS pravděpodobně není pouhým prodromálním stadiem před IDA RLS.

Přístup a diagnostika IDNA u RLS

Ačkoli je biopsie kostní dřeně považována za nejlepší ukazatel stavu železa, provádí se zřídka kvůli potenciálnímu riziku infekce nebo krvácení v místě biopsie (29). Nejpoužívanějším laboratorním ukazatelem stavu železa je feritin, který odráží buď tkáňové zásoby železa, nebo dostatek železa snadno dostupného pro erytropoézu (30). Ačkoli je feritin v séru citlivým markerem pro hodnocení celkových tělesných zásob železa, mohou být matoucími faktory další stavy, jako je zánětlivý stav, věk a funkce ledvin, které zvyšují hladinu feritinu v séru (31). Ferritin a transferin jsou také reaktanty akutní fáze a hladina ferritinu může být zvýšená a hladina transferinu snížená při zánětlivém stavu (32). Proto i při sérovém feritinu ≥ 75 μg/l a TSAT <20 % může jít stále o skutečný nedostatek železa (11, 33).

Hraniční hodnota koncentrace feritinu v séru <30 μg/l je nejcitlivější a nejspecifičtější pro identifikaci potenciálního nedostatku železa v běžné populaci (17, 18) a IDNA je klasifikována jako normální hladina hemoglobinu při snížené hladině feritinu v séru (<20 μg/l) (34, 35). Klinické laboratoře obvykle stanovují dolní hranici referenčního rozmezí pro sérový feritin v běžné populaci na 10-20 μg/l (36) (v naší nemocnici je dolní hranice stanovena na 20 μg/l). Výrazně vyšší hraniční hodnoty pro sérový feritin se obvykle používají k definici nedostatku železa u chronických onemocnění, jako je srdeční selhání a chronické onemocnění ledvin (7, 17). Kritéria hodnocení pro definici nedostatku železa u RLS se také liší od kritérií u zdravých kontrol, ačkoli přesná hraniční hodnota feritinu pro označení IDNA u RLS zatím nedosáhla konsenzu. Nedávné studie naznačují, že pacienti s RLS by měli být považováni za osoby s nedostatkem železa, pokud je jejich koncentrace feritinu nižší než 75 μg/l (10, 11, 27). Dřívější studie však většinou určovaly koncentraci feritinu pod 50 μg/l jako „nízký stav železa“ u RLS (37, 38). Protože nejsou k dispozici údaje o popisu různých hraničních hodnot, porovnávali jsme vlastnosti IDNA RLS a NID RLS s použitím 75 i 50 μg/l jako hraničních hodnot feritinu pro nedostatek železa. Zjistili jsme, že při použití 50 μg/l jako spodní hranice feritinu splňuje kritéria IDNA 33,2 % (65/196) pacientů s RLS. Výsledky byly poměrně podobné pro obě použité hraniční hodnoty, s výjimkou toho, že zvýšená závažná/velmi závažná únava nebo ospalost během dne u IDNA RLS ve srovnání s NID RLS nebyla významná, když byla hraniční hodnota feritinu stanovena na 50 μg/l (tabulka 2, doplňková tabulka 2).

Naše studie měla určitá omezení: Zaprvé se jednalo o průřezovou studii a nedostatek longitudinálních údajů ztěžoval identifikaci vývoje symptomů RLS a účinků léčby. Dále mohlo dojít ke zkreslení při vzpomínání. Za druhé, jednalo se o studii jednoho centra, protože přibližně čtvrtinu pacientů tvořili místní obyvatelé Šanghaje a většina pacientů pocházela z východní Číny. Vzhledem k rozsáhlému území Číny a možným různým faktorům prostředí může docházet ke zkreslení výběru. Zatřetí jsme neprováděli měření PSG k podrobnému vyhodnocení stavu spánku u pacientů s RLS a kontrol. Začtvrté, přibližně třetina pacientů s RLS v této studii užívala dopaminergní léčbu a/nebo léčbu gabapentinem enacarbilem (pouze jeden pacient užíval doplňkovou léčbu železem), což může mít vliv na klinické vlastnosti. Všechny údaje jsme však znovu vypočítali u pacientů s RLS bez medikace a dospěli jsme ke stejnému závěru. Jak již bylo řečeno, naše studie má některé výhody. Podrobně jsme studovali klinické spektrum RLS a vyloučili jsme další komorbidity nebo mimikry RLS. S každým pacientem jsme vedli osobní rozhovor a během sledování jsme pečlivě vyloučili pacienty s atypickým RLS. Studií o vlastnostech IDNA u RLS je omezené množství, my jsme zkoumali podrobné klinické charakteristiky IDNA u po sobě jdoucích čínských pacientů s RLS.

Závěr

IDNA je častá u pacientů s RLS zejména u žen a má některé zvláštní klinické vlastnosti. IDNA měla ve srovnání s NID u pacientek s RLS mladší věk jak při rozhovoru, tak při nástupu RLS. IDNA není u mužů s RLS příliš častá a muži s nedostatkem železa by měli být vyšetřeni na komorbidní poruchy. Charakteristiky pacientů s RLS s IDNA se liší od RLS s NDA. RLS s IDNA představuje důležitý a přehlížený problém veřejného zdraví, který si zaslouží větší klinickou pozornost a měl by být zohledněn v léčebné strategii. Pravidelný screening periferních parametrů železa i u pacientů s normálním krevním obrazem se doporučuje pro včasnou vhodnou terapii.

Prohlášení o dostupnosti dat

Soubory dat vytvořené pro tuto studii jsou k dispozici na vyžádání u odpovídajícího autora.

Etické prohlášení

Studie zahrnující lidské účastníky byly přezkoumány a schváleny institucionální revizní komisí Shanghai General Hospital. Pacienti/účastníci poskytli svůj písemný informovaný souhlas s účastí v této studii.

Příspěvky autorů

X-YZ koncepce/návrh/realizace projektu/návrh rukopisu. T-TW: provedení projektu/sběr a interpretace dat/návrh rukopisu. H-MW a JS: laboratorní měření. XL, L-YN, T-JC a M-YQ: realizace projektu/sběr a interpretace dat. TL a WO: kritická revize rukopisu z hlediska důležitého intelektuálního obsahu. Y-CW: koncepce/návrh/dozor nad projektem, kritická revize rukopisu z hlediska důležitého intelektuálního obsahu. Všichni autoři: příprava rukopisu.

Financování

Tato práce byla sponzorována Shanghai Municipal Planning Commission of Science and Research Fund (201740017), Clinical Research Innovation Plan of Shanghai General Hospital (CTCCR-2018C02), Interdisciplinary Program of Shanghai Jiao Tong University (YG2015QN21) a National Natural Science Foundation of China (č. 1). 81671251).

Střet zájmů

Autoři prohlašují, že výzkum byl prováděn bez jakýchkoli komerčních nebo finančních vztahů, které by mohly být chápány jako potenciální střet zájmů.

Poděkování

Děkujeme všem pacientům a zdravým kontrolním subjektům, kteří se zúčastnili této studie. Děkujeme pracovníkům Centra fyzikálních vyšetření v Šanghajské všeobecné nemocnici. Děkujeme také oddělení bioinformatiky a biostatistiky, School of Life Sciences and Biotechnology, Shanghai Jiao Tong University, Yue Zhangovi za statistické konzultace.

Doplňkový materiál

Doplňkový materiál k tomuto článku naleznete online na adrese: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fneur.2020.00298/full#supplementary-material

Zkratky

CI, interval spolehlivosti; IRLSSG, International Restless Legs Study Group; MMSE, Mini-Mental State Examination; NID, bez nedostatku železa; RLS, syndrom neklidných nohou; IDA, anémie z nedostatku železa; IDNA, nedostatek železa bez anémie; IRLSRS, International Restless Legs Syndrome Rating Scale; TIBC, celková vazebná kapacita železa; TSAT, saturace transferinu.

.