Onemocnění jater může vznikat několika mechanismy:
Poškození DNAUpravit
Jeden obecný mechanismus, zvýšené poškození DNA, je společný pro některé z hlavních příčin onemocnění jater. Mezi tyto hlavní příčiny patří infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV), zneužívání alkoholu a obezita.
Virová infekce (HBV) nebo (HCV) způsobuje zvýšení reaktivních forem kyslíku (ROS). Zvýšení intracelulárních ROS je přibližně 10 000násobné při chronické infekci HBV a 100 000násobné po infekci HCV. Toto zvýšení ROS způsobuje zánět a další zvýšení ROS. ROS způsobují více než 20 typů poškození DNA. Oxidační poškození DNA je mutagenní a způsobuje také epigenetické změny v místech opravy DNA. Epigenetické změny a mutace ovlivňují buněčné mechanismy, které mohou způsobit, že se buňka replikuje vyšší rychlostí nebo že se buňka vyhne apoptóze, a tím přispívají k onemocnění jater. V době, kdy kumulace epigenetických a mutačních změn nakonec způsobí hepatocelulární karcinom, hrají epigenetické změny v karcinogenezi zřejmě ještě větší roli než mutace. Pouze jeden gen, TP53, je mutován u více než 20 % karcinomů jater, zatímco u 41 genů dochází u každého z nich k hypermetylaci promotorů (potlačení genové exprese) u více než 20 % karcinomů jater.
Přemíra alkoholu způsobuje hromadění acetaldehydu. Acetaldehyd a volné radikály vznikající při metabolismu alkoholu vyvolávají poškození DNA a oxidační stres. Kromě toho aktivace neutrofilů při alkoholovém onemocnění jater přispívá k patogenezi hepatocelulárního poškození uvolňováním reaktivních forem kyslíku (které mohou poškozovat DNA). Úroveň oxidačního stresu a acetaldehydem indukovaných aduktů DNA v důsledku konzumace alkoholu se nezdá být dostatečná k tomu, aby způsobila zvýšenou mutagenezi. Jak však uvádí Nishida et al., expozice alkoholu způsobující oxidativní poškození DNA (které je opravitelné) může vést k epigenetickým změnám v místech opravy DNA. Zdá se, že alkoholem vyvolané epigenetické změny genové exprese vedou k poškození jater a nakonec ke karcinomu.
Obezita je spojena s vyšším rizikem primárního karcinomu jater. Jak bylo prokázáno u myší, obézní myši jsou náchylné k rakovině jater, což je pravděpodobně způsobeno dvěma faktory. Obézní myši mají zvýšené množství prozánětlivých cytokinů. Obézní myši mají také vyšší hladinu kyseliny deoxycholové (DCA), produktu změny žlučových kyselin některými střevními mikroby, a těchto mikrobů je při obezitě více. Nadbytek DCA způsobuje poškození DNA a zánět v játrech, což následně může vést ke vzniku rakoviny jater.
Další relevantní aspektyEdit
Běžnou formou onemocnění jater je virová infekce. Virové hepatitidy, jako je virus hepatitidy B a virus hepatitidy C, se mohou přenášet vertikálně během porodu prostřednictvím kontaktu s infikovanou krví. Podle publikace NICE z roku 2012 se „přibližně 85 % infekcí hepatitidy B u novorozenců stává chronickými“. V okultních případech je virus hepatitidy B přítomen pomocí HBV DNA, ale vyšetření na HBsAg je negativní. Vysoká konzumace alkoholu může vést k několika formám onemocnění jater včetně alkoholické hepatitidy, alkoholického ztukovatění jater, cirhózy a rakoviny jater. V časnějších stadiích alkoholického onemocnění jater se v jaterních buňkách hromadí tuk v důsledku zvýšené tvorby triglyceridů a mastných kyselin a snížené schopnosti odbourávat mastné kyseliny. Progrese onemocnění může vést k zánětu jater z nadbytečného tuku v játrech. V játrech často dochází k jizvení, jak se tělo snaží léčit, a rozsáhlé jizvení může v pokročilejších stadiích onemocnění vést k rozvoji cirhózy. Přibližně u 3-10 % osob s cirhózou se vyvine forma rakoviny jater známá jako hepatocelulární karcinom. Podle Tilga a kol. by střevní mikrobiom mohl mít velmi dobře vliv, podílet se na patofyziologii, na různé typy onemocnění jater, se kterými se jedinec může setkat.
Znečišťující látky v ovzdušíEdit
Pevné částice (PM) nebo saze (CB) jsou běžné znečišťující látky. Následující faktory představují škodlivé účinky expozice jater pod vlivem PM nebo CB. Za prvé mají zřejmý přímý toxický účinek na játra. Chemické látky ovlivní metabolismus a ovlivní funkci jater. Za druhé, zánět jater způsobený PM a CB ovlivňuje metabolismus lipidů a tukové onemocnění jater. Za třetí, PM a CB se mohou přemisťovat z plic do jater.
PM a CB se mohou snadno přemisťovat z plic do jater. Protože jsou velmi různorodé a každá z nich má jinou toxikodynamiku, nejsou podrobné mechanismy jasné. Pro translokaci PM do jater mimoplicním oběhem jsou nejdůležitější ve vodě rozpustné frakce PM. Když PM projdou cévou do krve, spojí se s imunitními buňkami, které stimulují vrozené imunitní reakce. Uvolní se prozánětlivé cytokiny a způsobí progresi onemocnění.
.