Leverbetændelse kan opstå gennem flere mekanismer:
DNA-skaderRediger
En generel mekanisme, øget DNA-skade, er fælles for nogle af de vigtigste årsager til leverbetændelse. Disse hovedårsager omfatter infektion med hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV), alkoholmisbrug og fedme.
Viral infektion med (HBV) eller (HCV) forårsager en stigning i reaktive oxygenarter (ROS). Stigningen i intracellulære ROS er ca. 10.000 gange ved kronisk HBV-infektion og 100.000 gange efter HCV-infektion. Denne stigning i ROS forårsager inflammation og en yderligere stigning i ROS. ROS forårsager mere end 20 typer af DNA-skader. Oxidative DNA-skader er mutagene og forårsager også epigenetiske ændringer på de steder, hvor DNA-reparationen finder sted. Epigenetiske ændringer og mutationer påvirker det cellulære maskineri, som kan få cellen til at replikere med højere hastighed eller resultere i, at cellen undgår apoptose, og dermed bidrage til leversygdomme. Når de akkumulerede epigenetiske og mutationsmæssige ændringer i sidste ende forårsager hepatocellulært carcinom, synes epigenetiske ændringer at spille en endnu større rolle i carcinogenese end mutationer. Kun ét gen, TP53, er muteret i mere end 20 % af leverkræfterne, mens 41 gener hver især har hypermethylerede promotorer (som undertrykker genekspressionen) i mere end 20 % af leverkræfterne.
Alkoholforbrug i overskud medfører en ophobning af acetaldehyd. Acetaldehyd og frie radikaler, der dannes ved metabolisering af alkohol, fremkalder DNA-skader og oxidativ stress. Desuden bidrager aktivering af neutrofile ved alkoholisk leversygdom til patogenesen af hepatocellulær skade ved at frigive reaktive oxygenarter (som kan skade DNA). Niveauet af oxidativ stress og acetaldehydinducerede DNA-addukter som følge af alkoholforbrug synes ikke at være tilstrækkeligt til at forårsage øget mutagenese. Som gennemgået af Nishida et al. kan alkoholeksponering, der forårsager oxidativ DNA-skade (som kan repareres), imidlertid resultere i epigenetiske ændringer på DNA-reparationsstederne. Alkoholinducerede epigenetiske ændringer af genekspression synes at føre til leverskader og i sidste ende til carcinom.
Fedme er forbundet med en højere risiko for primær leverkræft. Som det er vist med mus, er overvægtige mus tilbøjelige til at få leverkræft, sandsynligvis på grund af to faktorer. Overvægtige mus har øgede proinflammatoriske cytokiner. Overvægtige mus har også højere niveauer af deoxycholsyre (DCA), et produkt af galdesyreforandringer fra visse tarmmikrober, og disse mikrober er øget med fedme. Den overskydende DCA forårsager DNA-skader og inflammation i leveren, hvilket igen kan føre til leverkræft.
Andre relevante aspekterRediger
En almindelig form for leversygdom er virusinfektion. Virale leverbetændelser som f.eks. hepatitis B-virus og hepatitis C-virus kan overføres vertikalt under fødslen via kontakt med inficeret blod. Ifølge en NICE-publikation fra 2012 “bliver ca. 85 % af hepatitis B-infektioner hos nyfødte kroniske”. I okkulte tilfælde er Hepatitis B-virus til stede ved HBV-DNA, men testning for HBsAg er negativ. Et højt alkoholforbrug kan føre til flere former for leversygdom, herunder alkoholisk hepatitis, alkoholisk fedtlever, skrumpelever, skrumpelever og leverkræft. I de tidligere stadier af alkoholisk leversygdom ophobes fedt i levercellerne på grund af øget dannelse af triglycerider og fedtsyrer og en nedsat evne til at nedbryde fedtsyrer. Fremskridt af sygdommen kan føre til leverbetændelse på grund af det overskydende fedt i leveren. Der opstår ofte ardannelse i leveren, når kroppen forsøger at helbrede den, og omfattende ardannelse kan føre til udvikling af skrumpelever i mere fremskredne stadier af sygdommen. Ca. 3-10 % af personer med skrumpelever udvikler en form for leverkræft, der er kendt som hepatocellulært karcinom. Ifølge Tilg, et al. kan tarmmikrobiomet meget vel have en effekt, være involveret i patofysiologien, på de forskellige typer af leversygdomme, som et individ kan støde på.
Luftforurenende stofferRediger
Partikulært stof (PM) eller carbon black (CB) er almindelige forurenende stoffer. Følgende faktorer er de skadelige virkninger af levereksponering under PM eller CB. For det første har de en indlysende direkte toksisk virkning på leveren. Kemikalier vil påvirke stofskiftet og påvirke leverfunktionen. For det andet påvirker leverbetændelse forårsaget af PM og CB lipidmetabolismen og fedtleversygdomme. For det tredje kan PM og CB translokaliseres fra lungen til leveren.
PM og CB kan let translokaliseres fra lungen til leveren. Da de er meget forskellige og hver især har forskellige toksikodynamiske egenskaber, er de detaljerede mekanismer ikke klarlagt. De vandopløselige fraktioner af PM er den vigtigste del for PM’s translokation til leveren gennem ekstrapulmonal cirkulation. Når PM passerer gennem blodkar og kommer ud i blodet, kombineres de med immunceller, hvilket vil stimulere medfødte immunreaktioner. Pro-inflammatoriske cytokiner vil blive frigivet og forårsage sygdomsprogression.