Maksasairaus voi syntyä useiden mekanismien kautta:
DNA-vaurioEdit
Yksi yleinen mekanismi, lisääntynyt DNA-vaurio, on yhteinen joillekin maksasairauden tärkeimmistä syistä. Näitä tärkeimpiä syitä ovat B-hepatiittiviruksen (HBV) tai C-hepatiittiviruksen (HCV) aiheuttama infektio, alkoholin väärinkäyttö ja liikalihavuus.
Virusinfektio (HBV) tai (HCV) aiheuttaa reaktiivisten happilajien (ROS) lisääntymistä. Solunsisäisen ROS:n lisääntyminen on noin 10 000-kertainen kroonisessa HBV-infektiossa ja 100 000-kertainen HCV-infektion jälkeen. Tämä ROS:n lisääntyminen aiheuttaa tulehduksen ja ROS:n edelleen lisääntymisen. ROS:t aiheuttavat yli 20 erilaista DNA-vauriota. Hapettavat DNA-vauriot ovat mutageenisia ja aiheuttavat myös epigeneettisiä muutoksia DNA:n korjauskohteissa. Epigeneettiset muutokset ja mutaatiot vaikuttavat solukoneistoon, joka voi saada solun lisääntymään nopeammin tai johtaa siihen, että solu välttää apoptoosin, ja siten edistää maksasairautta. Kun kasautuvat epigeneettiset ja mutaatiomuutokset lopulta aiheuttavat hepatosellulaarisen karsinooman, epigeneettisillä muutoksilla näyttää olevan vielä suurempi merkitys karsinogeneesissä kuin mutaatioilla. Vain yksi geeni, TP53, on mutatoitunut yli 20 prosentissa maksasyövistä, kun taas 41 geenillä kullakin on yli 20 prosentissa maksasyövistä hypermetyloitunut promoottori (geeniekspressio).
Ylimääräinen alkoholinkäyttö aiheuttaa asetaldehydin kertymistä. Asetaldehydi ja alkoholin aineenvaihdunnassa syntyvät vapaat radikaalit aiheuttavat DNA-vaurioita ja oksidatiivista stressiä. Lisäksi neutrofiilien aktivoituminen alkoholimaksasairaudessa edistää hepatosellulaaristen vaurioiden patogeneesiä vapauttamalla reaktiivisia happilajeja (jotka voivat vaurioittaa DNA:ta). Alkoholinkäytön aiheuttaman oksidatiivisen stressin ja asetaldehydin aiheuttamien DNA-adduktien määrä ei näytä olevan riittävä aiheuttamaan lisääntynyttä mutageenisuutta. Kuten Nishida ym. ovat kuitenkin todenneet, alkoholialtistus, joka aiheuttaa oksidatiivista DNA-vauriota (joka on korjattavissa), voi johtaa epigeneettisiin muutoksiin DNA:n korjauskohteissa. Alkoholin aiheuttamat epigeneettiset muutokset geeniekspressiossa näyttävät johtavan maksavaurioon ja lopulta karsinoomaan.
Obesiteetti liittyy suurempaan primaarisen maksasyövän riskiin. Kuten hiirillä on osoitettu, lihavat hiiret ovat alttiita maksasyövälle, mikä johtuu todennäköisesti kahdesta tekijästä. Lihavilla hiirillä on lisääntyneitä pro-inflammatorisia sytokiineja. Lihavilla hiirillä on myös korkeammat deoksikolihappopitoisuudet (DCA), joka on tiettyjen suolistomikrobien sappihappomuutostuote, ja nämä mikrobit lisääntyvät lihavuuden myötä. Ylimääräinen DCA aiheuttaa maksassa DNA-vaurioita ja tulehduksia, jotka puolestaan voivat johtaa maksasyöpään.
Muita merkityksellisiä näkökohtiaEdit
Yleinen maksasairauden muoto on virusinfektio. Virushepatiitit, kuten hepatiitti B-virus ja hepatiitti C-virus, voivat siirtyä vertikaalisesti syntymän aikana kontaktin kautta infektoituneeseen vereen. Vuonna 2012 julkaistun NICE-julkaisun mukaan ”noin 85 prosenttia vastasyntyneiden B-hepatiitti-infektioista kroonistuu”. Okkultoituneissa tapauksissa hepatiitti B -virus on todettavissa HBV-DNA:n perusteella, mutta HBsAg-testaus on negatiivinen. Alkoholin suurkulutus voi johtaa useisiin maksasairauksiin, kuten alkoholihepatiittiin, alkoholiperäiseen rasvamaksasairauteen, maksakirroosiin ja maksasyöpään. Alkoholimaksasairauden varhaisemmissa vaiheissa maksan soluihin kertyy rasvaa, mikä johtuu triglyseridien ja rasvahappojen lisääntyneestä muodostumisesta ja heikentyneestä kyvystä hajottaa rasvahappoja. Taudin eteneminen voi johtaa maksatulehdukseen, joka johtuu ylimääräisestä rasvasta maksassa. Maksaan syntyy usein arpia, kun elimistö yrittää parantua, ja laajamittainen arpeutuminen voi johtaa kirroosin kehittymiseen taudin edistyneemmissä vaiheissa. Noin 3-10 prosentille kirroosia sairastavista henkilöistä kehittyy maksasyövän muoto, jota kutsutaan hepatosellulaariseksi karsinoomaksi. Tilgin ym. mukaan suolistomikrobiomilla voi hyvinkin olla vaikutusta, olla mukana patofysiologiassa, erityyppisiin maksasairauksiin, joita yksilö voi kohdata.
IlmansaasteetEdit
Hiukkaset (PM) tai häkä (CB) ovat yleisiä epäpuhtauksia. Seuraavat tekijät ovat PM- tai CB-altistumisen haitallisia vaikutuksia maksaan. Ensinnäkin niillä on ilmeinen suora myrkyllinen vaikutus maksaan. Kemikaalit vaikuttavat aineenvaihduntaan ja vaikuttavat maksan toimintaan. Toiseksi PM:n ja CB:n aiheuttama maksatulehdus vaikuttaa rasva-aineenvaihduntaan ja rasvamaksasairauteen. Kolmanneksi PM ja CB voivat siirtyä keuhkoista maksaan.
PM ja CB voivat helposti siirtyä keuhkoista maksaan. Koska ne ovat hyvin erilaisia ja kummallakin on erilainen toksikodynamiikka, yksityiskohtaiset mekanismit eivät ole selvillä. PM:n vesiliukoiset fraktiot ovat tärkein osa PM:n translokaatiossa maksaan keuhkojen ulkopuolisen verenkierron kautta. Kun PM kulkeutuu verisuonen kautta vereen, se yhdistyy immuunisoluihin, jotka stimuloivat synnynnäisiä immuunivasteita. Pro-inflammatoriset sytokiinit vapautuvat ja aiheuttavat taudin etenemistä.