Syndrom olupující se kůže

Jste si jisti diagnózou?

Syndrom olupující se kůže (PSS) označuje vzácnou skupinu heterogenních autozomálně recesivních onemocnění, která se projevují povrchovým olupováním kůže bez olupování sliznic. Na základě postižených oblastí kůže, přítomnosti systémových projevů a odlišných genetických mutací byly charakterizovány tři typy PSS. Za prvé, PSS lze rozdělit podle postižené oblasti kůže. Akrální PSS se omezuje na ruce a nohy, zatímco generalizovaný PSS vede k rozsáhlému olupování. Generalizovaný PSS se dále rozděluje podle absence nebo přítomnosti zánětu a zahrnuje generalizovaný nezánětlivý PSS (typ A PSS) a generalizovaný zánětlivý PSS (typ B PSS).

Na co byste si měli dát pozor v anamnéze

Akrální PSS: K nástupu příznaků akrálního PSS (APSS) dochází krátce po narození nebo v dětství; příznaky přetrvávají po celý život pacienta. Pacienti se projevují spontánním nebo kontinuálním olupováním kůže na rukou a nohou a někdy i na dolních končetinách. Pacienti si mohou stěžovat na erytém, pruritus nebo pocit pálení v exponované denudované oblasti. V anamnéze nejsou významné systémové projevy ani atopie. Odlupování může být vyvoláno mechanickým traumatem, vlhkostí, teplem, pocením a působením vody.

Generalizovaná nezánětlivá PSS/typ A: Začátek PSS typu A se rovněž projevuje krátce po narození nebo v raném dětství. Pacienti se projevují asymptomatickým rozsáhlým bílým šupinatěním kůže, které je nejvýraznější na horních a dolních končetinách a méně výrazné na rukou a nohou. Pacienti mohou mít příležitostně pruritus, ale nevykazují žádné známky atopie, horečky, systémových projevů ani abnormalit nehtů, vlasů nebo sliznic. Křehkou kůži lze snadno odstranit vodou, větrem, prachem, pískem a třením.

Generalizovaný zánětlivý/typ B PSS: Nazývá se také peelingové onemocnění kůže, projevuje se krátce po narození nebo v raném dětství spontánním, plošným olupováním kůže s erytémem a pruritem. Přehled anamnézy pacienta odhalí atopii, která se může projevovat potravinovými alergiemi, závažným pruritem, astmatem, angioedémem a kopřivkou. Postižení pacienti mohou trpět neprospíváním a opakovanými sekundárními infekcemi (zejména zlatým stafylokokem).

Charakteristické nálezy při fyzikálním vyšetření

Akrální PSS: Pacienti se projevují spontánním nebo kontinuálním povrchovým olupováním a tvorbou puchýřů na volárním a dorzálním povrchu rukou a nohou. K hojení dochází spontánně bez jizvení nebo atrofie, ale v denudované oblasti může být erytém.

Generalizovaný nezánětlivý/typ A PSS: Tento podtyp je charakterizován generalizovaným nebolestivým bílým šupinatěním kůže, které se snadno a bezbolestně odstraňuje. Denudovaná oblast nemá erytém ani známky zánětu. Odlupování je výraznější na neakrálních oblastech. Zesílená kůže na dlaních a chodidlech může být někdy doprovodným nálezem.

Generalizovaný zánětlivý/Typ B PSS: U pacientů se vyskytuje plošné a rozsáhlé olupování kůže s erytémem a pruritem. Časté jsou známky povrchových sekundárních kožních infekcí a systémové atopie.

Očekávané výsledky diagnostických vyšetření

Akrální PSS: Pacienti s akrálním PSS nemají žádné přidružené laboratorní abnormality. Histopatologické vyšetření kůže ukazuje štěpení na rozhraní stratum corneum a stratum granulosum. Může být také přítomna kompaktní ortokeratóza.

Nezánětlivý/typ A PSS: Běžné laboratorní testy včetně sérového IgE a kompletního krevního obrazu jsou u PSS typu A normální. PSS typu A je histologicky charakterizován hyperkeratózou, ztenčením granulární vrstvy a oddělením stratum corneum od stratum granulosum nebo intrakorneálním rozštěpením. Při elektronové mikroskopii bylo pozorováno cytoplazmatické intracelulární rozštěpení v dolní vrstvě rohoviny a abnormální kribriformní keratohyalinová granula, která svědčí o narušené keratinizaci.

Zánětlivý/typ B PSS: Laboratorní testy klasicky prokazují atopii včetně eozinofilie a zvýšeného IgE. Další diagnostické abnormality, které se sporadicky objevují v kazuistikách, byly abnormální hladiny tryptofanu, aminoacidurie, zvýšená hladina mědi v séru, zvýšená hladina ceruloplazminu, zvýšená hladina železa a jeho vazebné kapacity a abnormální metabolismus epidermálních retinoidů. Histologické změny u PSS typu B vykazují akantózu a hypergranulózu. Stratum corneum se jeví naskládané s hyperkeratózou a parakeratózou a také s odloučením od granulární vrstvy. Lze pozorovat pravidelné prodloužení hřebenů rete a dilataci kapilár. Na rozdíl od akrálního PSS a PSS typu A je v horní dermis přítomen mírný zánětlivý infiltrát. Elektronová mikroskopie ukazuje intracelulární a intercelulární štěpení korneocytů. Ukazuje také intracelulární štěpení granulocytů s edémem uvnitř a v okolí spinálních buněk.

Potvrzení diagnózy

Akrální PSS: APSS je nejčastěji chybně diagnostikován jako lokalizovaná epidermolysis bullosa simplex. Tyto dva případy lze při biopsii odlišit, protože štěpení se u APSS nachází mezi rohovou a granulární vrstvou epidermis a u lokalizované epidermolysis bullosa simplex se nachází v bazální vrstvě epidermis. Mezi další diferenciální diagnózy, které se klinicky projevují podobně, patří keratolytický zimní erytém, exfoliativní ichtyóza, dermatofytóza, psoriáza, alergická kontaktní dermatitida a dyshidrotický ekzém. Tyto jednotky lze od APSS odlišit na základě anamnézy, fyzikálního vyšetření a histopatologické analýzy kožních biopsií (viz výše „Očekávané výsledky diagnostických studií“).

Diagnóza APSS je potvrzena identifikací kauzálních mutací v genu TGM5 pomocí mutační analýzy DNA získané z bílých krvinek. Screening genu TGM5 je indikován u pacientů s evropským původem, u nichž je podezření na epidermolysis bullosa simplex, ale nemají mutace v přidružených keratinových genech. Pro poskytovatele zdravotní péče lze místa pro laboratorní vyšetření nalézt v Registru genetického testování (GTR) prostřednictvím Národní rady pro biotechnologické informace (NCBI).

Generalizovaná nezánětlivá PSS/typ A: PSS typu A se projevuje povrchovým olupováním kůže krátce po narození nebo v raném dětství. Diferenciální diagnóza zahrnuje stafylokokový syndrom opařené kůže, epidermolysis bullosa, subkorneální pustulózní dermatózu, povrchovou epidermolytickou ichtyózu (mírnější fenotyp epidermolytické ichtyózy) a další formy PSS. PSS typu A lze od těchto onemocnění odlišit na základě anamnézy, fyzikálního vyšetření a histopatologické analýzy kožních biopsií (viz očekávané výsledky diagnostických studií). K potvrzení diagnózy je indikována molekulární analýza na přítomnost mutací v genu CHST8. Pro poskytovatele zdravotní péče lze místa pro laboratorní vyšetření nalézt v GTR prostřednictvím NCBI.

Zánětlivý/typ B PSS: PSS typu B je charakterizován povrchovým skvrnitým olupováním celé kůže se základním erytrodermem a pruritem v denudovaných oblastech. Je spojen s atopickými projevy. Diferenciální diagnóza zahrnuje hyper-IgE syndrom, atopickou dermatitidu a Nethertonův syndrom. PSS typu B se fenotypově značně překrývá s jinými atopickými onemocněními, zejména s Nethertonovým syndromem, ačkoli k určení diagnózy může přispět anamnéza, klinický nález a ultrastrukturální nebo histopatologická analýza kožních biopsií. Diagnózu PSS typu B lze potvrdit pomocí imunohistochemie prokazující nepřítomnost korneodesmosinu v epidermis nebo pomocí mutační analýzy na ztrátu funkce genu CDSN. Pro poskytovatele zdravotní péče lze místa pro laboratorní vyšetření nalézt v GTR prostřednictvím NCBI.

Komu hrozí riziko vzniku tohoto onemocnění?

Všechny tři identifikované formy syndromu olupující se kůže jsou vzácné autozomálně recesivní poruchy. PSS, stejně jako ostatní autozomálně recesivní onemocnění, vykazuje vyšší výskyt u potomků z příbuzenských vztahů. Neexistuje žádná mužská nebo ženská převaha. APSS vykazuje převahu v evropských populacích, což je podle hypotézy způsobeno efektem zakladatele. Studie naznačují, že APSS je často špatně nebo nedostatečně diagnostikována a je častější, než se dříve předpokládalo.

Co je příčinou onemocnění?

Etiologie

Akrální PSS: APSS je nejčastěji způsobena mutací v TGM5, která kóduje transglutaminázu 5. APSS je způsobena mutací v TGM5. TGM5 je enzym, který se nachází v granulárních buňkách a který zesíťuje strukturální proteiny během terminální diferenciace epidermis za vzniku rohové vrstvy. V několika případech byla také identifikována recesivní mutace v genu CSTA, která nemá mutaci TGM5. CSTA kóduje cystatin, inhibitor serinových proteáz, který je exprimován v celé dermis. Stejný gen se podílí na vzniku exfoliativní ichtyózy.

Generalizovaná nezánětlivá PSS/typ A: PSS typu A je způsobena mutací v genu CHST8, který kóduje golgiho transmembránovou N-acetylgalaktosamin-4-O-sulfotransferázu (GalNAc4ST1). Tento enzym je exprimován v celé epidermis a předpokládá se, že se podílí na sulfataci různých substrátů v epidermis.

Generalizovaný zánětlivý/typ B PSS: PSS typu B je způsoben mutací v genu pro korneodesmosin (CDSN). Korneodesmosin je adhezivní glykoprotein, který se nachází v extracelulární části desmosomů a korneodesmosomů na přechodu ze stratum granulosum do stratum corneum a také ve vnitřním kořenovém pouzdře vlasových folikulů.

Patogeneze

Akrální PSS: Transglutamináza 5 je klíčová pro normální diferenciaci epidermis. Tento enzym je lokalizován mezi stratum granulosum a stratum corneum v epidermis a zavádí ƴ-glutamyl-ƹ-lysinové izopeptidové vazby mezi strukturálními proteiny rohovinového buněčného obalu. Zesíťování strukturních proteinů mezi těmito dvěma vrstvami stabilizuje jejich spojení a ztráta tohoto enzymu vede k nestabilitě. Tato epidermální nestabilita je příčinou povrchového olupování na akrálních plochách, které je pozorováno u APSS.

Generalizovaný nezánětlivý/typ A PSS: O genu CHST8, který kóduje golgiho transmembránovou N-acetylgalaktosamin-4-O-sulfotransferázu (GalNAc4-ST1), je známo méně. Tento syndrom je způsoben homozygotní missense mutací v genu CHST8, která vede k záměně aminokyselin v proteinu. Důkazy ukazují, že tato záměna má za následek sníženou expresi, zvýšenou degradaci a změnu celkového stavu glykosylace GalNAc4-ST1, sulfotransferázy (přenáší sirné skupiny na biologické molekuly).

Bylo prokázáno, že sulfátové skupiny na glykosaminoglykanech a na oligosacharidech hrají klíčovou roli při propůjčování vysoce specifické funkce molekulám při přenosu signálů, interakci mezi buňkami a embryonálním vývoji v celém těle. Význam sulfatace různých látek v epidermis byl rovněž doceněn. Například síran cholesterolu hraje klíčovou roli pro soudržnost a deskvamaci rohové vrstvy v epidermis. U normálních osob je značná část bílkoviny GalNAc4-ST1 exprimována v horních spinózních, granulárních a rohovinových vrstvách. Snížené množství tohoto proteinu je exprimováno u pacientů s PSS typu A.

Tato zjištění vedla k hypotéze, že GalNAc4-ST1 je zodpovědný za normální epidermální soudržnost v horních epidermálních vrstvách a ztráta funkce vede ke klinickému fenotypu zvýšené a kontinuální deskvamace stratum corneum.

Generalizovaný zánětlivý/typ B PSS: Mutace v CDSN vede ke ztrátě korneodesmosinu, adhezivního glykoproteinu, který přispívá k tvorbě korneodesmosomů. Korneodesmosin je zodpovědný za adhezi mezi buňkami v horní dermis a jeho degradace je nezbytná pro normální deskvamace. Absence korneodesmosinu vede k poruše adheze mezi buňkami v horní dermis, což má za následek deskvamaci rohové vrstvy. Tato porucha adheze mezi buňkami zjištěná při elektronové mikroskopii v rohovině a granulární vrstvě umožňuje zvýšený průnik činidel do epidermis.

Průnik alergenů do epidermis je považován za novou příčinu atopického onemocnění s rozvojem reakce přecitlivělosti na pronikající alergeny. Lokální zánětlivá reakce na alergeny v horní dermis je histologicky znázorněna zánětlivým infiltrátem v horní dermis, edémem kolem spinálních buněk a dilatací kapilár. Klinicky se projevuje erytémem a pruritem v důsledku uvolňování histaminu a dalších zánětlivých mediátorů. Předpokládá se, že zvýšený průnik alergenů je příčinou predispozice ke vzniku alergických reakcí přecitlivělosti, jako jsou potravinové alergie a astma. Související hypersenzitivní reakce vysvětlují diagnostické nálezy eozinofilie a zvýšeného IgE v séru.

Zvýšená exprese kallikreinu v epidermis a séru má za následek, že se podílí na angioedému a kopřivce, které se u pacientů s tímto onemocněním objevují. Některé studie ukázaly, že zvýšené hladiny kallikreinu a histaminu také částečně přispívají ke zvýšenému obratu a deskvamaci rohové vrstvy, které se u tohoto onemocnění vyskytují.

Systémové důsledky a komplikace

Akrální PSS: Akrální PSS je většinou asymptomatická a olupování kůže nevede k atrofii nebo jizvení této oblasti. Pacienti si mohou stěžovat na pruritus v denudované oblasti. Při škrábání těchto oblastí může dojít k poranění, sekundárním infekcím a jizvení.

Generalizovaný nezánětlivý PSS/typ A: Akrální PSS je převážně asymptomatický a olupování kůže nevede k atrofii nebo jizvení této oblasti. Pacienti si mohou stěžovat na pruritus v denudované oblasti. Při škrábání těchto oblastí může dojít k poranění, sekundárním infekcím a jizvení.

Generalizovaný zánětlivý/typ B PSS: Komplikace PSS typu B zahrnují neprospívání, atopii (astma, potravinové alergie, kopřivku, angioedém) a sekundární infekce, které jsou nejčastěji způsobeny Staphylococcus aureus. Existuje také jediná kazuistika pacienta s PSS typu B s recidivujícími infekcemi a IgA nefropatií.

Léčba

Akrální PSS: Pro APSS neexistuje žádná specifická léčba a současná léčba je zaměřena na symptomatickou úlevu. Pacienti by měli být poučeni o tom, že škrábání může vést k jizvení a sekundárním komplikacím. Měli by být také poučeni o tom, aby se vyhýbali spouštěčům zhoršení, jako je mechanické trauma, vlhkost, teplo, pocení a vystavení vodě. Bylo prokázáno, že denní lokální aplikace emoliencií na postižená místa je užitečná. Absorpční pudry nebo hliníkové antiperspiranty jsou účinné při kontrole pocení, které je v některých případech zhoršujícím faktorem.

Generalizovaný nezánětlivý PSS/typ A: Pro PSS typu A neexistuje žádná specifická léčba. Pacienti by měli být poučeni o tom, že škrábání může vést k jizvení a sekundárním komplikacím. Měli by být také poučeni o tom, aby se vyhýbali věcem, které olupování zhoršují, jako je voda, vítr, prach, písek a tření. Bylo prokázáno, že denní lokální aplikace emoliencií na postižená místa je užitečná. Absorpční pudry nebo hliníkové antiperspiranty byly účinné při kontrole pocení, které může toto onemocnění zhoršovat.

Generalizovaný zánětlivý/typ B PSS: Při léčbě PSS typu B bylo vyzkoušeno mnoho terapií s omezeným úspěchem. Perorální a lokální metotrexát, perorální a lokální steroidy, systémový izotretinoin, dehet a UVB fototerapie byly považovány za neúčinné. Lokální emoliencia mohou přinést symptomatickou úlevu.

Někteří vědci předpokládají, že u tohoto onemocnění mohou pomoci antihistaminika a inhibitory kallikreinu. Kallikrein a histamin jsou u pacientů s PSS typu B v epidermis zvýšeně regulovány a studie naznačují, že tyto molekuly narušují funkci epidermální bariéry, což u těchto pacientů vede ke zvýšenému obratu a deskvamaci rohové vrstvy.

Histamin se podílí na zánětlivém aspektu tohoto onemocnění a inhibitory kallikreinu mohou být také užitečné u pacientů s PSS typu B, u kterých se objeví angioedém. Ačkoli se předpokládá, že antihistaminy a inhibitory kallikreinu by mohly být novou léčbou PSS typu B, vzhledem k vzácnosti tohoto onemocnění nebyly provedeny žádné klinické studie, které by to potvrdily. Při vzniku sekundárních kožních infekcí se doporučuje antibiotická léčba, která pokrývá Staphylococcus aureus.

Optimální terapeutický přístup

Optimální terapeutický přístup u APSS a PSS typu A zahrnuje vyhýbání se zhoršujícím faktorům, jako je voda, pocení, vlhkost, teplo a tření. Absorpční pudry nebo hliníkové antiperspiranty byly účinné při kontrole pocení, o kterém je známo, že toto onemocnění zhoršuje. Určitou úlevu může přinést aplikace lokálních změkčovadel po koupání.

Léčba PSS typu B nebo generalizovaného zánětlivého PSS je méně přímočará a současný výzkum teoreticky předpokládá použití antihistaminik a inhibitorů kallikreinu, ačkoli tyto teorie nebyly prokázány. Doporučuje se vyhýbat se škrábání a dalším exacerbacím onemocnění. K symptomatické úlevě mohou pomoci lokální emoliencia a při vzniku kožních infekcí se doporučuje antibiotická terapie.

Patient management

Pacienti jsou dlouhodobě vedeni dermatologem, který může monitorovat exacerbace onemocnění, poskytovat optimální terapeutickou úlevu a provádět screening sekundárních komplikací těchto onemocnění.

Neobvyklé klinické scénáře, které je třeba vzít v úvahu při léčbě pacientů

Agresivní klinická informovanost je opodstatněná, protože PSS je běžně nesprávně diagnostikován. APSS a PSS typu A jsou v literatuře běžně chybně diagnostikovány jako epidermolysis bullosa (EB), puchýřovité kožní onemocnění vznikající v důsledku defektu ukotvení mezi epidermis a dermis. Pokud pacient, u něhož byla dříve diagnostikována EB, vykazuje souvislé povrchové olupování, histologické vlastnosti štěpení mezi stratum corneum a stratum granulosum a/nebo nepřítomnost přidružených desminových genů, může být screening na mutace PSS opodstatněný.

V klinickém obrazu a patogenezi generalizovaného zánětlivého PSS a Nethertonova syndromu dochází také k významnému překrývání. Genetický defekt u Nethertonova syndromu je v genu Spink5, který kóduje LEKT1, inhibitor serinových proteináz. Ztráta tohoto inhibitoru serinových proteináz vede ke zvýšené aktivitě epidermálních serinových proteáz včetně některých kallikreinů. Tyto serinové proteázy jsou zodpovědné za rozpad desmosomů předčasnou proteolýzou korneodesmosomů, což vede k nestabilitě epidermis. To je podobné jako u PSS typu B, u kterého je defektem absence korneodesmosinu, nedílné součásti korneodesmosomů. Toto patogenní překrývání objasňuje, proč jsou aspekty fenotypu Nethertonova syndromu podobné PSS typu B, včetně olupování kůže, erytrodermie, sekundárních kožních infekcí a atopických projevů.

Klinicky je lze odlišit souvislým olupováním kůže u PSS typu B s absencí oboustranných šupin a trichorrhexis invaginata (bambusové vlasy), což je klinická jednotka vyskytující se u Nethertonova syndromu. U dříve diagnostikovaného případu Nethertonova syndromu s atypickými klinickými příznaky a absencí mutace Spink5 by se mělo dále pracovat na PSS typu B.

.