Zespół złuszczającej się skóry

Czy jesteś pewien diagnozy?

Zespół złuszczającej się skóry (PSS) odnosi się do rzadkiej grupy heterogennych chorób dziedziczonych autosomalnie recesywnie, które objawiają się jako powierzchowne złuszczanie skóry bez złuszczania błon śluzowych. Scharakteryzowano trzy typy PSS na podstawie obszarów skóry dotkniętych chorobą, obecności objawów ogólnoustrojowych i odmiennych mutacji genetycznych. Po pierwsze, PSS można sklasyfikować na podstawie obszaru skóry objętego chorobą. Skroniowy PSS jest ograniczony do dłoni i stóp, podczas gdy uogólniony PSS powoduje rozległe złuszczanie się skóry. Uogólnione PSS jest dalej kategoryzowane na podstawie braku lub obecności zapalenia i obejmuje uogólnione niezapalne PSS (typ A PSS) i uogólnione zapalne PSS (typ B PSS).

Na co należy zwrócić uwagę w wywiadzie

Uogólnione PSS: Początek objawów uogólnionego PSS (APSS) występuje wkrótce po urodzeniu lub w dzieciństwie; objawy utrzymują się przez całe życie pacjenta. Pacjenci prezentują spontaniczne lub ciągłe złuszczanie się skóry na dłoniach i stopach, a czasami na kończynach dolnych. Pacjenci mogą skarżyć się na rumień, świąd lub uczucie pieczenia w obrębie uszkodzonego obszaru. W wywiadzie nie stwierdza się objawów ogólnoustrojowych ani atopii. Złuszczanie może być wywołane przez urazy mechaniczne, wilgoć, ciepło, pocenie się i ekspozycję na wodę.

Uogólnione niezapalne zapalenie skóry/Typ A PSS: Początek PSS typu A również występuje wkrótce po urodzeniu lub we wczesnym dzieciństwie. Pacjenci występują z bezobjawowym, rozległym, białym łuszczeniem się skóry, które jest najbardziej widoczne na kończynach górnych i dolnych, a mniej widoczne na dłoniach i stopach. Pacjenci mogą mieć sporadyczny świąd, ale nie wykazują żadnych oznak atopii, gorączki, objawów ogólnoustrojowych, nieprawidłowości paznokci, włosów lub błon śluzowych. Krucha skóra może być łatwo usunięta za pomocą wody, wiatru, kurzu, piasku i tarcia.

Uogólnione zapalenie/Typ B PSS: Zwana również złuszczającą się chorobą skóry, pojawia się wkrótce po urodzeniu lub we wczesnym dzieciństwie ze spontanicznym, płatowym złuszczaniem się skóry z rumieniem i świądem. Przegląd historii pacjenta ujawni atopię, która może objawiać się alergiami pokarmowymi, silnym świądem, astmą, obrzękiem naczynioruchowym i pokrzywką. Dotknięci pacjenci mogą mieć problemy z rozwojem i nawracającymi wtórnymi zakażeniami (szczególnie Staphylococcus aureus).

Charakterystyczne wyniki badania fizykalnego

Stwardnienie zanikowe boczne: Pacjenci prezentują spontaniczne lub ciągłe powierzchowne złuszczanie i pęcherze na powierzchniach grzbietowych i dłoniowych rąk i stóp. Gojenie następuje spontanicznie bez bliznowacenia lub zaniku, ale może wystąpić rumień w obszarze zdegradowanym.

Uogólnione niezapalne/typ A PSS: Ten podtyp charakteryzuje się uogólnionym, bezbolesnym, białym łuszczeniem się skóry, które można łatwo i bezboleśnie usunąć. Obszar pozbawiony łuski nie ma rumienia ani oznak zapalenia. Złuszczanie jest bardziej widoczne na obszarach pozakostnych. Pogrubienie skóry na dłoniach i podeszwach stóp może czasami być objawem towarzyszącym.

Uogólniony stan zapalny/Typ B PSS: Pacjenci występują z plamistym i rozległym złuszczaniem się skóry z rumieniem i świądem. Częste są objawy powierzchownych wtórnych zakażeń skóry i atopii układowej.

Spodziewane wyniki badań diagnostycznych

Płytkowy PSS: Pacjenci z PSS typu A nie mają powiązanych nieprawidłowości laboratoryjnych. Badanie histopatologiczne skóry wykazuje rozszczepienie na styku warstwy rogowej i warstwy ziarnistej. Może być również obecna ortokeratoza kompaktowa.

Niezapalny/Typ A PSS: Rutynowe badania laboratoryjne, w tym stężenie IgE w surowicy i pełna morfologia krwi są prawidłowe w PSS typu A. Typ A PSS charakteryzuje się histologicznie hiperkeratozą, ścieńczeniem warstwy ziarnistej i oddzieleniem warstwy rogowej od warstwy ziarnistej lub rozdwojeniem śródrogowia. W mikroskopii elektronowej zaobserwowano cytoplazmatyczne rozszczepienie wewnątrzkomórkowe w dolnej warstwie rogowej naskórka, jak również nieprawidłowe ziarnistości keratohyalinowe typu cribriform, które wskazują na zaburzone rogowacenie.

Zapalny/typ B PSS: Badania laboratoryjne klasycznie wykazują dowody atopii, w tym eozynofilię i podwyższone IgE. Inne nieprawidłowości diagnostyczne, które pojawiają się sporadycznie w opisach przypadków, to nieprawidłowy poziom tryptofanu, aminokwasomocz, podwyższony poziom miedzi w surowicy, podwyższony poziom ceruloplazminy, podwyższony poziom żelaza i zdolności wiązania żelaza oraz nieprawidłowy metabolizm retinoidów naskórka. Zmiany histologiczne w PSS typu B wykazują akantozę i hipergranulozę. Warstwa rogowa naskórka jest spiętrzona z hiperkeratozą i parakeratozą oraz oderwaniem od warstwy ziarnistej. Obserwuje się regularne wydłużenie grzbietów kostnych i poszerzenie naczyń włosowatych. W przeciwieństwie do PSS akralnego i PSS typu A, w górnej części skóry właściwej obecny jest łagodny naciek zapalny. Mikroskopia elektronowa wykazuje wewnątrzkomórkowe i międzykomórkowe rozszczepienie korneocytów. Widoczne jest również wewnątrzkomórkowe rozszczepienie granulocytów z obrzękiem w obrębie i wokół komórek kolczystych.

Potwierdzenie diagnozy

Acral PSS: APSS jest najczęściej błędnie diagnozowany jako zlokalizowana epidermolysis bullosa simplex. Te dwie choroby można odróżnić na podstawie biopsji, ponieważ w APSS szczelina znajduje się między warstwą rogową a ziarnistą naskórka, natomiast w zlokalizowanym epidermolysis bullosa simplex znajduje się w warstwie podstawnej naskórka. Inne rozpoznania różnicowe, które klinicznie prezentują się w podobny sposób, obejmują zimowy rumień keratolityczny, ichtiozę złuszczającą, grzybicę skóry, łuszczycę, alergiczne kontaktowe zapalenie skóry i wyprysk dyshidrotyczny. Jednostki te można odróżnić od APSS na podstawie wywiadu, badania fizykalnego i analizy histopatologicznej biopsji skóry (patrz „Oczekiwane wyniki badań diagnostycznych” powyżej).

Diagnoza APSS jest potwierdzona identyfikacją mutacji przyczynowych w genie TGM5 przy użyciu analizy mutacji w DNA pochodzącym z białych krwinek. Badania przesiewowe w kierunku TGM5 są wskazane u pacjentów pochodzenia europejskiego, u których podejrzewa się epidermolysis bullosa simplex, ale nie występują u nich mutacje w powiązanych genach keratyny. Dla pracowników służby zdrowia, miejsca przeprowadzania badań laboratoryjnych można znaleźć w Genetic Testing Registry (GTR) za pośrednictwem National Council for Biotechnology Information (NCBI).

Uogólnione niezapalne/typ A PSS: Typ A PSS objawia się powierzchownym złuszczaniem skóry wkrótce po urodzeniu lub we wczesnym dzieciństwie. Rozpoznania różnicowe obejmują zespół oparzonej skóry gronkowcowej, epidermolysis bullosa, podrogową dermatozę krostkową, powierzchowną epidermolityczną ichtiozę (łagodniejszy fenotyp epidermolitycznej ichtiozy) i inne formy PSS. PSS typu A można odróżnić od tych chorób na podstawie wywiadu, badania przedmiotowego i analizy histopatologicznej biopsji skóry (Patrz oczekiwane wyniki badań diagnostycznych). W celu potwierdzenia rozpoznania wskazana jest analiza molekularna pod kątem mutacji w genie CHST8. Dla pracowników służby zdrowia, miejsca wykonywania badań laboratoryjnych można znaleźć w GTR za pośrednictwem NCBI.

Zapalne/typu B PSS: Typ B PSS charakteryzuje się powierzchownym łuszczeniem płatowym całej skóry z leżącą u jego podłoża erytrodermią i świądem w miejscach uszkodzonych. Związane jest to z objawami atopowymi. Rozpoznania różnicowe obejmują zespół hiper-IgE, atopowe zapalenie skóry i zespół Nethertona. Istnieje znaczne fenotypowe nakładanie się PSS typu B z innymi chorobami atopowymi, zwłaszcza z zespołem Nethertona, chociaż wywiad, wyniki badań klinicznych oraz analiza ultrastrukturalna lub histopatologiczna biopsji skóry mogą pomóc w ustaleniu rozpoznania. Rozpoznanie PSS typu B może być potwierdzone immunohistochemicznie poprzez wykazanie braku korneodesmosyny w naskórku lub analizę mutacyjną w kierunku utraty funkcji w genie CDSN. Dla pracowników służby zdrowia, miejsca wykonywania badań laboratoryjnych można znaleźć w GTR za pośrednictwem NCBI.

Kto jest narażony na rozwój tej choroby?

Trzy zidentyfikowane formy zespołu złuszczającej się skóry są rzadkimi zaburzeniami dziedziczonymi autosomalnie recesywnie. PSS, podobnie jak inne choroby dziedziczone autosomalnie recesywnie, wykazuje większą częstość występowania u potomstwa spokrewnionego. Nie stwierdza się przewagi płci męskiej ani żeńskiej. APSS wykazuje przewagę w populacjach europejskich, co jak się przypuszcza jest spowodowane efektem założyciela. Badania sugerują, że APSS jest często źle lub niedostatecznie zdiagnozowany i występuje częściej niż wcześniej sądzono.

Jaka jest przyczyna choroby?

Etiologia

Acral PSS: APSS jest najczęściej spowodowany mutacją w TGM5, która koduje transglutaminazę 5. TGM5 jest enzymem występującym w komórkach ziarnistych, który łączy białka strukturalne podczas terminalnego różnicowania się naskórka w celu utworzenia warstwy rogowej. Mutacja recesywna w genie CSTA została również zidentyfikowana w kilku przypadkach, które nie mają mutacji TGM5. CSTA koduje cystatynę, inhibitor proteaz serynowych, który ulega ekspresji w całej skórze właściwej. Ten sam gen został powiązany z ichtiozą złuszczającą.

Uogólnione niezapalne/typ A PSS: Typ A PSS jest spowodowany mutacją w genie CHST8, który koduje transmembranową N-acetylogalaktozaminę-4-O-sulfotransferazę golgiego (GalNAc4ST1). Enzym ten ulega ekspresji w całym naskórku i uważa się, że bierze udział w sulfatacji różnych substratów w naskórku.

Uogólnione zapalenie/Typ B PSS: Typ B PSS jest spowodowany mutacją w genie korneodesmosyny (CDSN). Korneodesmosyna jest glikoproteiną adhezyjną zlokalizowaną w zewnątrzkomórkowej części desmosomów i korneodesmosomów przy przejściu z warstwy ziarnistej do warstwy rogowej, a także w wewnętrznej osłonce korzeniowej mieszków włosowych.

Patogeneza

PSS: Transglutaminaza 5 jest kluczowa dla prawidłowego różnicowania się naskórka. Enzym ten jest zlokalizowany między warstwą ziarnistą a warstwą rogową naskórka i wprowadza wiązania izopeptydowe ƴ-glutamylo-ƹ-lizyny między białkami strukturalnymi zrogowaciałej otoczki komórkowej. Sieciowanie białek strukturalnych pomiędzy tymi dwoma warstwami stabilizuje ich połączenie, a utrata tego enzymu prowadzi do niestabilności. Ta niestabilność naskórka odpowiada za powierzchowne złuszczanie na powierzchniach akralnych, które jest widoczne w APSS.

Uogólniony niezapalny/typ A PSS: Mniej wiadomo o CHST8, genie, który koduje transmembranową N-acetylogalaktozamino-4-O-sulfotransferazę golgiego (GalNAc4-ST1). Zespół ten jest spowodowany homozygotyczną mutacją typu missense w genie CHST8, prowadzącą do substytucji aminokwasów w białku. Dowody wskazują, że substytucja ta skutkuje zmniejszoną ekspresją, zwiększoną degradacją i zmianą ogólnego stanu glikozylacji GalNAc4-ST1, sulfotransferazy (przenosi grupy siarkowe do cząsteczek biologicznych).

Wykazano, że grupy siarczanowe na glikozaminoglikanach i na oligosacharydach odgrywają kluczową rolę w nadawaniu wysoce specyficznych funkcji cząsteczkom poprzez transdukcję sygnału, interakcję komórka-komórka i rozwój embrionalny w całym organizmie. Znaczenie siarczanowania różnych substancji w naskórku zostało również docenione. Na przykład, siarczan cholesterolu odgrywa kluczową rolę w spójności i złuszczaniu warstwy rogowej naskórka. U osób zdrowych znaczna ilość białka GalNAc4-ST1 ulega ekspresji w górnej warstwie kolczystej, ziarnistej i rogowej. Zmniejszona ilość tego białka jest wyrażona u pacjentów z PSS typu A.

Wyniki te doprowadziły do hipotezy, że GalNAc4-ST1 jest odpowiedzialny za prawidłową spójność naskórka w górnych warstwach naskórka, a utrata funkcji prowadzi do klinicznego fenotypu zwiększonego i ciągłego złuszczania warstwy rogowej naskórka.

Uogólniony stan zapalny/Typ B PSS: Mutacja w CDSN prowadzi do utraty korneodesmosyny, glikoproteiny adhezyjnej, która przyczynia się do tworzenia korneodesmosomów. Korneodesmosyna jest odpowiedzialna za adhezję komórka-komórka w górnej części skóry właściwej, a jej degradacja jest niezbędna do prawidłowego złuszczania się naskórka. Brak korneodesmosyny prowadzi do upośledzenia przylegania komórek w górnej części skóry właściwej, co skutkuje złuszczaniem warstwy rogowej naskórka. To upośledzenie adhezji komórka-komórka stwierdzane w mikroskopii elektronowej w warstwie rogowej i ziarnistej umożliwia zwiększone przenikanie odczynników do naskórka.

Wnikanie alergenów do naskórka uważa się za nową przyczynę choroby atopowej, z rozwojem reakcji nadwrażliwości na alergeny penetrujące. Miejscowa reakcja zapalna na alergeny w skórze właściwej górnej jest obrazowana histologicznie przez naciek zapalny w skórze właściwej górnej, obrzęk wokół komórek kolczystych i rozszerzenie naczyń włosowatych. Klinicznie objawia się to rumieniem i świądem spowodowanym uwalnianiem histaminy i innych mediatorów zapalnych. Uważa się, że zwiększona penetracja alergenów jest przyczyną predyspozycji do rozwoju alergicznych reakcji nadwrażliwości, takich jak alergie pokarmowe i astma. Związane z tym reakcje nadwrażliwości odpowiadają za wyniki diagnostyczne eozynofilii i zwiększonego stężenia IgE w surowicy.

Podwyższona ekspresja kallikreiny w naskórku i surowicy powoduje, że jest ona związana z obrzękiem naczynioruchowym i pokrzywką, które występują u pacjentów z tą chorobą. Niektóre badania wykazały, że podwyższone stężenie kallikreiny i histaminy również częściowo przyczynia się do zwiększonego obrotu i złuszczania warstwy rogowej naskórka występującego w tej chorobie.

Wskazania systemowe i powikłania

Płytka skórna PSS: Płytka skórna PSS jest w dużej mierze bezobjawowa, a złuszczanie skóry nie prowadzi do zaniku lub bliznowacenia tego obszaru. Pacjenci mogą skarżyć się na świąd w obszarze objętym złuszczaniem. Urazy, wtórne zakażenia i bliznowacenie mogą powstać w wyniku drapania tych obszarów.

Uogólniony niezapalny/typ A PSS: PSS w okolicy skroniowej jest w dużej mierze bezobjawowy, a złuszczanie skóry nie prowadzi do zaniku lub bliznowacenia tego obszaru. Pacjenci mogą uskarżać się na świąd w obrębie uszkodzonego obszaru. Urazy, wtórne zakażenia i bliznowacenie mogą powstać w wyniku drapania tych obszarów.

Uogólnione zapalenie/typ B PSS: Powikłania PSS typu B obejmują niepowodzenia w rozwoju, atopię (astma, alergie pokarmowe, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy) i wtórne zakażenia, które najczęściej są spowodowane przez Staphylococcus aureus. Istnieje również pojedynczy opis przypadku pacjenta z PSS typu B z nawracającymi infekcjami i nefropatią IgA.

Leczenie

Acral PSS: Nie ma specyficznego leczenia APSS, a obecne leczenie ma na celu łagodzenie objawów. Pacjenci powinni być edukowani na temat tego, jak drapanie się może prowadzić do bliznowacenia i wtórnych powikłań. Powinni być również edukowani w zakresie unikania czynników wywołujących zaostrzenie, takich jak urazy mechaniczne, wilgotność, ciepło, pocenie się i kontakt z wodą. Wykazano, że pomocne jest codzienne miejscowe stosowanie emolientów na zmienione chorobowo miejsca. Pudry wchłaniające lub antyperspiranty aluminiowe okazały się skuteczne w kontrolowaniu pocenia się, które jest czynnikiem zaostrzającym w niektórych przypadkach.

Uogólnione niezapalne zapalenie skóry/Typ A PSS: Nie ma specyficznego leczenia PSS typu A. Pacjenci powinni być edukowani na temat tego, jak drapanie się może prowadzić do bliznowacenia i wtórnych powikłań. Powinni być również edukowani w zakresie unikania rzeczy, które nasilają złuszczanie, takich jak woda, wiatr, kurz, piasek i tarcie. Codzienne miejscowe stosowanie emolientów na dotknięte obszary okazało się pomocne. Pudry wchłaniające lub antyperspiranty aluminiowe okazały się skuteczne w kontrolowaniu pocenia się, które może nasilać tę chorobę.

Uogólnione zapalenie/Typ B PSS: W leczeniu PSS typu B próbowano zastosować wiele terapii z ograniczonym powodzeniem. Doustny i miejscowy metotreksat, doustne i miejscowe steroidy, systemowa izotretynoina, smoła i fototerapia UVB zostały uznane za nieskuteczne. Miejscowe emolienty mogą przynieść ulgę objawową.

Niektórzy badacze wysunęli hipotezę, że leki przeciwhistaminowe i inhibitory kallikreiny mogą być pomocne w tej chorobie. Kallikreina i histamina są wyregulowane w naskórku u pacjentów z PSS typu B, a badania sugerują, że cząsteczki te zaburzają funkcję bariery naskórkowej, prowadząc do zwiększonego obrotu i złuszczania warstwy rogowej naskórka u tych pacjentów.

Histamina bierze udział w zapalnym aspekcie tej choroby, a inhibitory kallikreiny mogą być również pomocne u pacjentów z PSS typu B, u których występuje obrzęk naczynioruchowy. Chociaż uważa się, że leki przeciwhistaminowe i inhibitory kallikreiny mogą być nowym sposobem leczenia PSS typu B, nie przeprowadzono żadnych badań klinicznych, które by to potwierdzały ze względu na rzadkość występowania tej choroby. Antybiotykoterapia obejmująca Staphylococcus aureus jest zalecana w przypadku rozwoju wtórnych zakażeń skóry.

Optymalne podejście terapeutyczne

Optymalne podejście terapeutyczne w przypadku APSS i PSS typu A polega na unikaniu czynników nasilających chorobę, takich jak woda, pot, wilgoć, ciepło i tarcie. Proszki absorbujące lub antyperspiranty aluminiowe okazały się skuteczne w kontrolowaniu pocenia się, które, jak wiadomo, zaostrza tę chorobę. Stosowanie miejscowych emolientów po kąpieli może przynieść pewną ulgę.

Leczenie typu B lub uogólnionego zapalnego PSS jest mniej proste, a obecne badania teoretyzują stosowanie leków przeciwhistaminowych i inhibitorów kallikreiny, chociaż teorie te nie zostały udowodnione. Zalecane jest unikanie drapania się i innych zaostrzeń choroby. Miejscowe emolienty mogą być pomocne w łagodzeniu objawów, a antybiotykoterapia jest zalecana w przypadku rozwoju zakażeń skóry.

Postępowanie z pacjentem

Pacjenci są objęci długoterminową opieką dermatologa, który może monitorować zaostrzenia choroby, zapewniać optymalną ulgę terapeutyczną i prowadzić badania przesiewowe w kierunku wtórnych powikłań tych chorób.

Nietypowe scenariusze kliniczne do rozważenia w postępowaniu z pacjentem

Uwaga kliniczna jest uzasadniona, ponieważ PSS jest często błędnie diagnozowany. APSS i PSS typu A były często błędnie diagnozowane w literaturze jako epidermolysis bullosa (EB), pęcherzowe schorzenie skóry wynikające z defektu zakotwiczenia między naskórkiem a skórą właściwą. Jeśli u pacjenta, u którego wcześniej rozpoznano EB, stwierdza się ciągłe powierzchowne złuszczanie, histologiczne cechy rozszczepienia między warstwą rogową a warstwą ziarnistą i/lub brak powiązanych genów desminy, uzasadnione mogą być badania przesiewowe w kierunku mutacji PSS.

Znaczne nakładanie się obrazu klinicznego i patogenezy uogólnionego zapalnego PSS i zespołu Nethertona. Defekt genetyczny w zespole Nethertona dotyczy genu Spink5, który koduje LEKT1, inhibitor proteazy serynowej. Utrata tego inhibitora proteaz serynowych prowadzi do zwiększenia aktywności proteaz serynowych naskórka, w tym niektórych kallikrein. Te proteazy serynowe są odpowiedzialne za rozpad desmosomów poprzez przedwczesną proteolizę korneodesmosomów, co prowadzi do niestabilności naskórka. Jest to podobne do PSS typu B, w którym defektem jest brak korneodesmosyny, integralnej części korneodesmosomów. To patogenetyczne nakładanie się wyjaśnia, dlaczego aspekty fenotypu zespołu Nethertona są podobne do zespołu PSS typu B, w tym złuszczanie skóry, erytrodermia, wtórne zakażenia skóry i objawy atopowe.

Klinicznie można je odróżnić ciągłym złuszczaniem skóry w zespole PSS typu B, brakiem łusek o podwójnych krawędziach i trichorrhexis invaginata (włosy bambusowe), jednostką kliniczną występującą w zespole Nethertona. Wcześniej rozpoznany przypadek zespołu Nethertona z nietypowymi cechami klinicznymi i brakiem mutacji Spink5 powinien być przedmiotem dalszych badań w kierunku PSS typu B.

.