The CancerConnect Colon Cancer Newsletter

od Dr. C.H. Weavera M.D. aktualizováno 5/2020

Ženy, které užívají nízké dávky aspirinu každý druhý den, mají snížené riziko vzniku rakoviny tlustého střeva. Nejnovějším důkazem podporujícím jeho užívání je 18 let sledování ve studii Women’s Health Study, což byla desetiletá randomizovaná studie, která hodnotila účinky aspirinu a vitaminu E na kardiovaskulární onemocnění a riziko rakoviny. Studie zahrnovala 35 876 žen ve věku 45 let a starších bez anamnézy kardiovaskulárního onemocnění nebo rakoviny. Ženám bylo náhodně přiděleno užívání 100 mg aspirinu nebo placeba každý druhý den po dobu 10 let. Rozšířené sledování zahrnuje údaje od 33 682 žen.

Celkově bylo potvrzeno 5 071 případů rakoviny (včetně 2 070 případů rakoviny prsu, 451 případů kolorekta a 431 případů rakoviny plic). Bylo zaznamenáno 1 391 úmrtí na rakovinu. Ženy ve skupině užívající aspirin měly o 20 % nižší riziko rakoviny tlustého střeva, ale přínos se projevil až po deseti letech. Navíc se ve skupině s aspirinem vyskytovala vyšší míra krvácení do zažívacího traktu a peptických vředů. U žen, které užívaly aspirin, nedošlo ke snížení celkového rizika rakoviny ani rizika rakoviny plic a prsu.

Nedávný přehled několika studií potvrdil, že užívání malé denní dávky aspirinu významně snižuje riziko vzniku – nebo úmrtí na několik druhů rakoviny.1-13) Za účelem dalšího zkoumání této problematiky vědci analyzovali všechny dostupné důkazy ze studií a klinických studií hodnotících každodenní užívání aspirinu po dobu 10 let a potvrdili, že každodenní užívání aspirinu může snížit počet případů rakoviny střev přibližně o 35 procent a počet úmrtí na toto onemocnění o 40 procent. Tyto výsledky byly zveřejněny v časopise Annals of Oncology. (11)

Aspirin, původně vyvinutý německým výrobcem léků Bayer, je levný volně prodejný lék, který se obvykle používá proti bolesti nebo ke snížení horečky. Lék při užívání v menších dávkách 75-100 miligramů denně snižuje riziko tvorby sraženin v cévách a může tak chránit před infarktem a mrtvicí, proto je často předepisován lidem, kteří již trpí srdečními chorobami a prodělali již jeden nebo několik infarktů.

Autoři zjistili, že kromě snížení rizika vzniku rakoviny tlustého střeva se o 30 procent snížilo riziko vzniku rakoviny jícnu a žaludku a o 35 až 50 procent se snížila úmrtnost na tyto nádory. Autoři současné studie poznamenali, že pokud by všichni ve věku 50 až 65 let začali užívat aspirin denně po dobu alespoň 10 let, došlo by k celkovému snížení počtu případů rakoviny, mrtvice a infarktu u mužů o 9 procent a u žen asi o 7 procent.

Existují však některé závažné vedlejší účinky aspirinu včetně rizika krvácení do žaludku. U šedesátníků, kteří užívají aspirin denně po dobu 10 let, se riziko krvácení do zažívacího traktu zvyšuje z 2,2 procenta na 3,6 procenta, což může být u malé části lidí život ohrožující. Riziko krvácení brání některým lékařům doporučovat pacientům pravidelné každodenní užívání aspirinu. Toto riziko krvácení je dobře známé a nemělo by být ignorováno zejména u jedinců s vysokým rizikem. V dnešní době wellness, kdy mnoho jedinců vyhledává alternativní léky, doplňky stravy a potraviny bohaté na antioxidanty a další živiny, aby snížili riziko rakoviny, však může být aspirin denně nejjednodušším a nákladově nejefektivnějším způsobem, jak snížit riziko rakoviny zažívacího traktu.

Aspirin a rakovina tlustého střeva

Kolorektální rakovina je druhou nejčastější příčinou úmrtí na rakovinu ve Spojených státech. Výzkumné studie prokázaly, že aspirin může snížit výskyt polypů tlustého střeva, zabránit vzniku předrakovinných lézí a snížit riziko recidivy rakoviny tlustého střeva po léčbě. Zde jsou výsledky výzkumu….

Aspirin pomáhá předcházet vzniku adenomů tlustého střeva

Několik klinických studií uvádí, že pravidelné užívání aspirinu zřejmě snižuje riziko vzniku adenomů tlustého střeva. První studii provedli vědci spojení se skupinou Cancer and Leukemia Group B (CALGB) a hodnotili užívání aspirinu u více než 630 pacientů, u kterých byl dříve diagnostikován kolorektální karcinom. Všichni tito pacienti podstoupili chirurgické odstranění rakoviny. (1) Pacienti dostávali buď 325 miligramů aspirinu denně, nebo placebo (neaktivní náhražku) a byli sledováni při kolonoskopickém screeningu.

Ve skupině pacientů, kteří dostávali aspirin, se vyvinul jeden nebo více adenomů pouze u 17 % pacientů ve srovnání s 27 % ve skupině pacientů, kteří dostávali placebo. Ve skupině pacientů užívajících aspirin navíc došlo k rozvoji adenomů později.

Druhou studií byla rozsáhlá multicentrická studie vedená výzkumníky z Norris Cotton Cancer Center v New Hampshire.2) Této studie se zúčastnilo přibližně 1 120 pacientů, u nichž byly diagnostikovány v průměru přibližně 2 kolorektální adenomy. Pacienti byli náhodně vybráni, aby dostávali nízkou dávku aspirinu (81 mg), normální dávku aspirinu (325 mg) nebo placebo (neaktivní náhražku) a byli sledováni pomocí kolonoskopického screeningu po jednom a dvou letech od zahájení studie.

V průběhu studie došlo ke vzniku alespoň jednoho adenomu u 38,3 % pacientů léčených nízkou dávkou aspirinu, 45,1 % pacientů léčených normální dávkou aspirinu a 47,1 % pacientů léčených placebem. Tito vědci dospěli k závěru, že každodenní podávání aspirinu, zejména nízkých dávek aspirinu, má mírný preventivní účinek na vznik adenomů u pacientů, u kterých byly již dříve diagnostikovány kolorektální adenomy.

Výzkumníci provedli metaanalýzu údajů ze všech randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studií, které hodnotily použití aspirinu pro prevenci kolorektálních adenomů. Údaje zahrnovaly čtyři klinické studie s celkem 2 967 účastníky; tito účastníci dostávali 81-325 mg aspirinu denně. Mezi 2 698 účastníky, kteří po randomizaci podstoupili kolonoskopické sledování, byly adenomy nalezeny u 37 % účastníků, kterým bylo přiděleno placebo, a u 33 % účastníků, kterým byla přidělena jakákoli dávka aspirinu (pokročilé léze byly nalezeny u 12 %, resp. 9 %).3)

Dostupné studie jasně naznačují, že aspirin je účinný v prevenci kolorektálních adenomů. Pacienti, u nichž byl dříve diagnostikován kolorektální karcinom nebo kolorektální adenomy, by měli se svým lékařem probrat rizika a přínosy každodenního užívání aspirinu. Protože však užívání aspirinu s sebou nese svá rizika, je důležité, aby pacienti užívání aspirinu se svým lékařem prodiskutovali.

Aspirin může snižovat riziko vzniku kolorektálního karcinomu

Výzkum také naznačuje, že aspirin může snižovat riziko vzniku kolorektálního karcinomu.4,5) Aby zhodnotili vztah mezi užíváním aspirinu a jiných nesteroidních antirevmatik a rizikem vzniku kolorektálního karcinomu, analyzovali vědci údaje ze studie více než 82 000 zdravotních sester. Sestry poskytovaly informace o užívání léků každé dva roky počínaje rokem 1980. Během 20 let onemocnělo 962 sester kolorektálním karcinomem. Nejnižší riziko vzniku kolorektálního karcinomu bylo pozorováno u žen, které užívaly více než 14 standardních (325 mg) tablet aspirinu týdně po dobu delší než 10 let. Tyto ženy měly zhruba poloviční riziko vzniku kolorektálního karcinomu než ženy, které aspirin pravidelně neužívaly. Méně žen pravidelně užívalo jiná NSA, ale zdá se, že vysoké dávky jiných NSA vedly k podobnému snížení rizika vzniku kolorektálního karcinomu. Mezi ženami, které pravidelně užívaly paracetamol (lék proti bolesti, který nepatří mezi NSAID), nedošlo ke snížení rizika vzniku kolorektálního karcinomu.

Ačkoli studie naznačují, že užívání aspirinu a dalších nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID), jako je ibuprofen, může přispívat k ochraně před kolorektálním karcinomem. Tyto studie však neurčily nejnižší možnou účinnou dávku pro prevenci kolorektálního karcinomu ani to, jak dlouho se aspirin nebo jiná NSAID musí užívat, aby měly ochranný účinek.

Dvacetileté údaje ze sledování více než 14 000 osob ukazují, že denní dávky 75 mg a více aspirinu užívané po dobu pěti a více let snižují dlouhodobý výskyt a úmrtnost na kolorektální karcinom. (5)

Studie vyhodnotila údaje o pacientech ze čtyř randomizovaných studií s cílem určit preventivní účinek aspirinu na kolorektální karcinom po dobu 20 let. Pacienti zařazení do těchto studií byli randomizováni tak, aby buď dostávali, nebo nedostávali aspirin. Průměrná doba plánované léčby byla šest let.

• Pacienti, kteří dostávali aspirin, měli menší pravděpodobnost vzniku rakoviny tlustého střeva během 20 let sledování „s latentním obdobím 7-8 let mezi užíváním aspirinu a jeho preventivním účinkem.“
• Zdá se, že největší přínos měli pacienti užívající aspirin po dobu pěti a více let, u nichž se riziko vzniku proximálního karcinomu tlustého střeva, tedy v horní části střeva, snížilo o 70 %.
• Dávky aspirinu nad 75 mg denně neprokázaly zlepšení ve snížení rizika vzniku kolorektálního karcinomu; dávky 30 mg denně se však jevily jako méně účinné.

Výzkumníci dospěli k závěru, že 75 mg aspirinu denně (nebo více) užívaných po dobu pěti a více let snižuje dlouhodobé riziko vzniku a úmrtí na kolorektální karcinom. Jednotlivci se mohou poradit se svým lékařem o rizicích a přínosech každodenního užívání aspirinu pro snížení rizika vzniku kolorektálního karcinomu.

• Co nesteroidní protizánětlivé léky (NSAIDS)?

U osob s Lynchovým syndromem může každodenní užívání aspirinu snížit riziko vzniku kolorektálního karcinomu na polovinu.

Lynchův syndrom, známý také jako dědičný nepolypózní kolorektální karcinom (HNPCC), je výsledkem dědičných mutací v genech podílejících se na opravě chyb DNA. Tyto mutace výrazně zvyšují riziko vzniku kolorektálního karcinomu. U jedinců s Lynchovým syndromem je průměrný věk při diagnóze kolorektálního karcinomu přibližně 44 let, zatímco v běžné populaci je to 64 let. Celkově se předpokládá, že zhruba 3 až 5 % všech případů kolorektálního karcinomu je důsledkem Lynchova syndromu. Výzkum naznačuje, že u osob s Lynchovým syndromem

• Denní užívání aspirinu snižuje riziko vzniku kolorektálního karcinomu o 44 %.
• V podskupině účastníků studie, kteří užívali aspirin po dobu nejméně dvou let, se riziko vzniku kolorektálního karcinomu snížilo o více než polovinu.(6)

Aspirin může zabránit recidivě rakoviny tlustého střeva po léčbě

Výzkum také naznačuje, že u pacientů s kolorektálním karcinomem léčených chirurgicky a chemoterapií dochází při pravidelném užívání aspirinu k menšímu počtu recidiv a úmrtí. Podle výsledků studie zveřejněné v časopise Journal of the National Cancer Institute se zdá, že pacienti s rakovinou tlustého střeva ve stadiu III, kteří užívají aspirin nebo jiné látky inhibující cyklooxygenázu-2 v době blízké adjuvantní chemoterapii, mají nižší riziko recidivy rakoviny.

Výzkumníci analyzovali údaje od pacientů zařazených do studie Cancer and Leukemia Group B, která dříve porovnávala různé režimy chemoterapeutické léčby rakoviny tlustého střeva ve stadiu III. Celkově 9,4 % pacientů s relevantními údaji užívalo aspirin a 7,0 % pacientů užívalo COX-2 inhibitory. Uživatelé byli definováni jako osoby, které uvedly, že užívají aspirin během chemoterapie i 6 měsíců po ní.

Při mediánu sledování 6,5 roku měli uživatelé v porovnání s neuživateli inhibitorů COX-2 nebo aspirinu větší pravděpodobnost oddálení recidivy rakoviny a delšího přežití. Analýzy také naznačily možný vztah mezi dávkou a odpovědí u aspirinu, kdy se přínos zvyšoval s týdenní dávkou. Ani jedna z těchto tříd léků nebyla spojena se zvýšeným rizikem kardiovaskulárních příhod nebo jiných nežádoucích účinků.

Mnoho jedinců může mít z denního užívání aspirinu jistě prospěch z jiných důvodů, nicméně u některých jedinců, zejména u těch s různými gastrointestinálními potížemi, může aspirin jejich stav zhoršit. Pacienti by měli vždy informovat svého lékaře o všech nepředepsaných lécích nebo doplňcích stravy, které užívají. 10)

Výzkumníci také hodnotili 830 pacientů s karcinomem tlustého střeva ve stadiu III z jiné studie hodnotící dva různé chemoterapeutické režimy. Bylo zjištěno, že 8,7 % těchto pacientů pravidelně užívalo aspirin. Analýza odhalila, že 72 z 830 pacientů důsledně užívalo aspirin během léčby i po ní, a porovnáním této skupiny s pacienty, kteří aspirin neužívali, bylo zjištěno, že důsledné užívání aspirinu bylo spojeno s významným snížením (o 48 %) rizika recidivy onemocnění kolorektálním karcinomem a úmrtí. Dále bylo zjištěno, že důslední uživatelé léků inhibujících COX-2 (Celebrex®, Vioxx®) měli podobné výsledky, zatímco uživatelé paracetamolu (Tylenol®) nikoliv (7)

Další studie hodnotila účinky aspirinu u 1 279 mužů a žen s diagnózou kolorektálního karcinomu ve stadiu I-III. Lékaři zjistili, že po průměrné době sledování téměř 12 let byla úmrtnost 35 % u uživatelů aspirinu a 39 % u uživatelů bez aspirinu. Míra úmrtnosti specifická pro rakovinu byla 15 % u uživatelů aspirinu a 19 % u uživatelů, kteří aspirin neužívali. U pacientů, jejichž primární nádor nadměrně exprimoval enzym COX-2, bylo pravidelné užívání aspirinu spojeno s 61% snížením míry úmrtnosti specifické pro rakovinu. 8)

Užívání aspirinu po stanovení diagnózy kolorektálního karcinomu je spojeno s nižším rizikem úmrtnosti specifické pro rakovinu i celkové úmrtnosti, zejména u pacientů s nádory, které nadměrně exprimují enzym COX-2.

CALGB 80702 a ASCOLT jsou dvě v současnosti probíhající studie, které hodnotí roli celekoxibu, respektive aspirinu u karcinomu tlustého střeva. Osoby podstupující chemoterapii pro léčbu rakoviny tlustého střeva by měly se svým ošetřujícím lékařem prodiskutovat možná rizika a přínosy současného užívání aspirinu.

• Sledujte aktuální zpravodaj CancerConnect
• Spojte se s ostatními v komunitě CancerConnect a sdílejte informace a podporu

Aspirin může prodloužit život u kolorektálního karcinomu s mutací PIK3CA

Signální dráha fosfatidylinositol 3-kinázy (PI3K) hraje významnou roli v karcinogenezi. Přibližně 15 až 20 % kolorektálních karcinomů nese mutaci PIK3CA. Existují určité důkazy, že aspirin může potlačovat růst rakoviny blokováním dráhy PI3K.

Výzkumníci z Massachusetts analyzovali údaje od 964 pacientů ze dvou velkých prospektivních kohortových studií – Nurses‘ Health Study a Health Professionals Follow-up Study. Zaznamenali stav mutace PIK3CA a užívání aspirinu u pacientů po stanovení diagnózy a zjistili, že pacienti s mutací získali výhodu v přežití při každodenním užívání aspirinu. Mezi pacienty s mutací PIK3CA bylo pět let po stanovení diagnózy stále naživu 97 % těch, kteří užívali denně aspirin, ve srovnání se 74 % těch, kteří aspirin neužívali. Naproti tomu u pacientů bez mutace neměl aspirin na pětileté přežití žádný vliv.

Výzkumníci dospěli k závěru, že každodenní užívání aspirinu po stanovení diagnózy bylo spojeno s delším přežitím u pacientů s mutací PIK3CA, nikoli však u pacientů bez mutace. Tyto výsledky naznačují, že mutace PIK3CA by mohla sloužit jako prediktivní biomarker pro léčbu aspirinem. K ověření těchto výsledků budou zapotřebí rozsáhlejší studie – prozatím se však zdá, že pacienti s mutací PIK3CA by z užívání aspirinu mohli mít prospěch. Ostatní pacienti se mohou rozhodnout pro užívání aspirinu také, ten však může být méně účinný a někdy vede k žaludečním vředům a krvácení do žaludku. 9)

Co s BRAF?

Podle výsledků studie zveřejněné v časopise Journal of the American Medical Association může být preventivní účinek aspirinu u kolorektálního karcinomu omezen na nádory bez genetické mutace známé jako BRAF. Přibližně 10 % případů kolorektálního karcinomu má mutovaný gen BRAF. Studie ukázaly, že mutace genu BRAF znamenají u kolorektálního karcinomu horší prognózu a mohou také předpovídat horší odpověď na cílené léky známé jako inhibitory EGFR.

Výzkumníci vyhodnotili údaje ze dvou velkých observačních studií – Nurses‘ Health Study a Health Professionals Follow-up Study – a zkoumali vztah mezi užíváním aspirinu a stavem nádoru BRAF. Obě studie dohromady zahrnovaly údaje od 128 000 účastníků – a obě studie měly údaje o sledování výskytu rakoviny do července 2006 a o úmrtnosti na rakovinu do roku 2011. Údaje ve studiích zahrnovaly také stav genotypu nádoru u účastníků.

Během sledování bylo zaznamenáno 1 226 případů kolorektálního karcinomu, z nichž 182 zahrnovalo mutaci BRAF. Celkově byl mezi uživateli denního aspirinu zaznamenán nižší výskyt kolorektálního karcinomu. A co víc – ukázalo se, že existuje efekt závislosti na dávce: u účastníků, kteří užívali dvě až pět tablet aspirinu týdně, byl zaznamenán pouze trend ke snížení rizika rakoviny, zatímco u těch, kteří užívali více než 14 tablet týdně, se riziko rakoviny snížilo o 50 %.

Ukazuje se však, že toto snížení rizika bylo omezeno na osoby bez mutace BRAF. Když vědci porovnali osoby s divokým typem BRAF (bez mutace) a osoby s mutací BRAF, zjistili, že osoby s mutací zřejmě neměly stejný preventivní účinek aspirinu. Vědci dospěli k závěru, že pravidelné každodenní užívání aspirinu je spojeno s nižším rizikem vzniku kolorektálního karcinomu bez mutace BRAF, nikoli však s kolorektálním karcinomem s mutací BRAF. Spekulují, že „buňky nádoru tlustého střeva s mutací BRAF mohou být méně citlivé na účinek aspirinu.“

1. Sandler RS, Halabi S, Baron JA, et al, A Randomized Trial of Aspirin to Prevent Colorectal Adenomas in Patients with Previous Colorectal Cancer. New England Journal of Medicine. 2003;348:883-890.
2. Baron JA, Cole BF, Sandler RS, et al, A Randomized Trial of Aspirin to Prevent Colorectal Adenomas. New England Journal of Medicine. 2003;348:891-899.
3. Cole BF, Logan RF, Halabi S, et al. Aspirin for chemoprevention of colorectal adenomas: B.: Metaanalýza randomizovaných studií. Journal of the National Cancer Institute. 2009; 101:256-266.
4. Chan AT, Giovannucci EL, Meyerhardt JA et al. Long-term use of aspirin and nonsteroidal anti-inflammatory drugs and risk of colorectal cancer. JAMA. 2005;294:914-923.
5. Rothwell PM, Wilson M, Elwin C-E, et al. Long-term effect of aspirin on colorectal cancer incidence and mortality: 20-year follow-up of five randomized trials. The Lancet . October 22, 2010.
6. Burn J, Bishop T, Mecklin JP, et al. Effect of aspirin or resistant starch on colorectal neoplasia in the lynch syndrome. New EnglandJournal of Medicine. 2008; 359: 2567-2578.
7. Chan AT, Ogino S, Fuchs CS, et al. Aspirin use and survival after diagnosis of colorectal cancer. Journal of the American Medical Association. 2009; 302: 649-658.
8. Fuchs C, Meyerhardt d, Helseltine K, et al. Influence of regular aspirin use on survival for patients with stage III colon cancer: Zjištění z meziskupinové studie CALGB 89803. American Society of Clinical Oncology 2005; Abstract #3530.
9. Liao X, Lochhead P, Nishihara R, et al. Aspirin use, tumor PIK3CA mutation, and colorectal-cancer survival. New England Journal of Medicine. 2012; 367: 1596-1606.
10. Ng K, Meyerhardt J, Chan A, et al. Aspirin and COX-2 Inhibitor Use in Patients With Stage III Colon Cancer. Journal of National Cancer Institute. (2015) 107 (1): dju345 doi: 10.1093/jnci/dju345.
11. Cuzick J, Thorat MA, Bosetti C. et al. Estimates of benefits and harms of prophylactic use of aspirin in the general population. Annals of Oncology. 10,2014 doi:10.1093/annonc/md
12. Burn J, Gerdes A-M, Macrae F et al. Long-term effect of aspirin on cancer risk in carriers of hereditary colorectal cancer: an analysis from the CAPP2 randomized controlled trial. Lancet. Early online publication October 28, 2011.
13. Tan X-L, Reid Lombardo KM, Bamlet WR, Robinson DP, Anderson K, Petersen GM. Aspirin, nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID), paracetamol a riziko rakoviny slinivky břišní. Prezentováno na 102. výročním zasedání Americké asociace pro výzkum rakoviny (AACR), 2.-6. dubna 2011, Orlando, FL. Abstrakt 1902.
14. Nishihara R, Lochhead P, Kuchiba A, et al. Aspirin Use and Risk of Colorectal Cancer According to BRAF Mutation Status. JAMA. 2013; 309(24): 2563-2571.
15. Cook NR, Lee IM, Zhang SM, et al. Alternate-day, low-dose aspirin and cancer risk: Dlouhodobé observační sledování randomizované studie. Annals of Internal Medicine. 2013; 159(2): 77-85.