Jednou z otázek, které mi lidé mimo farmaceutický průmysl kladou nejčastěji, je, zda jsou generické léky skutečně stejné jako originální značkové. Moje odpověď byla vždy stejná: že ano, jsou. A je to stále moje odpověď, ale budu ji muset trochu upravit, protože právě teď jsme svědky výjimky. Aktualizace: v sekci komentářů se objevují další výjimky.
Naneštěstí se ukazuje, že „právě teď“ v tomto případě znamená „za posledních pět let“. Problémem je zde bupropion (obchodní název Wellbutrin), známé antidepresivum. Jeho generická verze přišla na trh v roce 2006 a prošla obvyklou kontrolou FDA. U generických léků je velkou otázkou bioekvivalence: dodávají stejnou složku stejným způsobem jako původně schválený lék a složení? Agentura požaduje, aby žádosti o generické léky prokazovaly tuto skutečnost i pro jejich vlastní verzi.
V případě bupropionu/Wellbutrinu je věc komplikovaná tím, že jsou schváleny dvě dávky, 150 mg a 300 mg. Vyšší dávka je spojena s rizikem záchvatů, kvůli čemuž FDA udělila výjimku pro její testování – místo toho extrapolovala z údajů o dávce 150 mg. A právě zde se začaly objevovat červené vlajky. Agentura začala téměř okamžitě dostávat zprávy o potížích s 300mg generickou dávkou. V mnoha případech se tyto problémy (nedostatečná účinnost a/nebo zvýšené nežádoucí účinky) vyřešily, když pacienti přešli zpět na původní značkový přípravek. Na uvedeném odkazu jsou také uvedeny farmakokinetické údaje srovnávající obě 150mg dávky (značkovou a generickou), u kterých se ukázalo, že se v některých ohlášených případech liší, především v době potřebné k dosažení maximální koncentrace (generický přípravek nastupoval o něco rychleji).
V té době však, jak je z uvedeného odkazu patrné, FDA rozhodla, že vzhledem ke komplikovanému klinickému průběhu deprese (a antidepresivní léčbě) nemůže hlášené problémy svádět na rozdíl mezi dvěma 300mg přípravky. Každý z nich užívalo velké množství pacientů a počet hlášených problémů mohl být vysvětlen obvyklými odchylkami:
FDA považuje generickou formu bupropionu XL 300 mg (Teva Pharmaceuticals) za bioekvivalentní a terapeuticky ekvivalentní (zaměnitelnou s) přípravkem Wellbutrin XL 300 mg. Přestože existují malé rozdíly ve farmakokinetických profilech těchto dvou přípravků, nejsou mimo stanovené hranice ekvivalence ani se neliší od jiných přípravků s bupropionem, o nichž je známo, že jsou účinné. Opakující se povaha (velké deprese) nabízí vědecky odůvodněné vysvětlení pro zprávy o nedostatečné účinnosti po přechodu na generický přípravek. Nežádoucí účinky (např. bolest hlavy, gastrointestinální poruchy, únava a úzkost) hlášené po přechodu na jiný přípravek byly relativně málo četné a typické pro nežádoucí účinky hlášené ve skupinách léku a placeba ve většině klinických studií. .
Ale zdá se, že si to rozmysleli. Zdá se, že hlášení přicházela i nadále a byla spojena nejčastěji s generickou verzí uváděnou na trh společností Teva (a vyráběnou společností Impax Pharmaceuticals). Ta stránka FDA, kterou jsem citoval výše, není datovaná, ale zdá se, že pochází asi z konce roku 2007. Jak se ukázalo, agentura v té době žádala společnost Teva, aby provedla onu chybějící studii bioekvivalence se svým 300mg přípravkem. Viz Q12 na této stránce:
FDA pokračovala v přezkoumávání postmarketingových zpráv v průběhu roku 2007. V listopadu 2007, s ohledem na hlášení o nedostatečné účinnosti, požádal FDA společnost Impax/Teva o provedení studie bioekvivalence přímo srovnávající přípravek Budeprion XL 300 mg s přípravkem Wellbutrin XL 300 mg. Protokol studie stanovil zařazení pacientů, kteří hlásili problémy po přechodu z přípravku Wellbutrin XL 300 mg na přípravek Budeprion XL 300 mg. Společnost Impax/Teva studii zahájila, ale koncem roku 2011 ji ukončila a oznámila, že navzdory snaze o zařazení pacientů se společnosti Impax/Teva nepodařilo získat významný počet postižených pacientů.
Agentura zřejmě nadále dostávala hlášení o problémech, protože se nakonec rozhodla provést vlastní studii, což je neobvyklý krok. Ta se rozběhla dříve, než se společnost Teva oficiálně vzdala své studie, což vyvolává dojem, že od ní FDA do té doby nic užitečného neočekávala:
V roce 2010 se FDA z důvodu zájmu veřejného zdravotnictví o získání údajů o bioekvivalenci rozhodla sponzorovat studii bioekvivalence porovnávající Budeprion XL 300 mg s Wellbutrinem XL 300 mg. Studie sponzorovaná FDA zahrnovala 24 zdravých dospělých dobrovolníků a zkoumala rychlost a rozsah absorpce obou léčivých přípravků za podmínek nalačno. V této studii, jejíž výsledky byly k dispozici v srpnu 2012, přípravek Budeprion XL 300 mg neprokázal bioekvivalenci s přípravkem Wellbutrin XL 300 mg.
Tato studie sponzorovaná FDA vedla k nedávnému rozhodnutí stáhnout přípravek Imapax/Teva 300 mg z trhu. Jejich 150mg dávka je stále schválena a nezdá se, že by byla spojena se zvýšeným počtem hlášení potíží (navzdory malým, ale reálným PK rozdílům uvedeným výše). A stojí také za zmínku, že na trhu jsou čtyři další generické 300mg produkty bupropionu/Wellbutrinu, u kterých se nezdá, že by způsobovaly problémy.
O jak velkém rozdílu zde mluvíme? Existuje několik měření, která se používají pro měření hladiny léku v krvi. Máte Cmax, maximální koncentraci, která se projeví při daném dávkování, a také Tmax, čas, kdy k této maximální koncentraci dojde. A pokud vykreslíte krevní hladiny v závislosti na čase, získáte také AUC (plocha pod křivkou), což je míra celkové expozice, kterou daná dávka poskytuje. Tato měření mohou probíhat mnoha způsoby: například velmi rychle vstřebávané léčivo bude mít časný Tmax a velkou Cmax, ale tato koncentrace může také rychle klesat, což může vést k nižší AUC než u preparátu stejného léčiva (ve stejné nominální dávce), který nastupoval pomaleji a rozloženě po delší dobu. Aby toho nebylo málo, u některých léků se účinnost řídí spíše tím, jak vysokých hodnot Cmax mohou dosáhnout, zatímco u jiných spíše tím, jak velké jsou hodnoty AUC. A v případě bupropionu/Wellbutrinu je tu další komplikace: část účinnosti léku je způsobena metabolitem, další sloučeninou vznikající v játrech po podání dávky, a takové metabolity mají také své vlastní profily PK.
Takže v tomto případě se ukazuje, že AUC se prostě minula účinkem. Úřad FDA požaduje, aby se statistický 90% interval spolehlivosti pohyboval mezi 80 a 125 % ve srovnání s původním léčivem, a v tomto případě byl 90% CI 77-96 %. Také Cmax byla rozhodně nižší – 90% CI byl 65-87 % značkového přípravku. A ačkoli agentura neuvádí čísla pro metabolit, uvádí také, že ani ten nesplnil normy. Je třeba říci, že existují léky, které by při těchto hladinách byly stále účinné, ale Wellbutrin mezi ně zjevně nepatří.
Můj vlastní názor je, že FDA byla ochotna považovat nežádoucí zprávy jen za obvyklou hlučnou klinickou situaci s antidepresivem, dokud nebyla schválena ostatní generika, a v tu chvíli bylo jasné, že problémy se soustřeďují kolem produktu Impax/Teva. Zde je odpověď FDA na otázku „Proč jsme se o tom nedozvěděli dříve?“:
Q17. Byla rozhodnutí FDA týkající se schválení a průběžného sledování přípravku Budeprion XL 300 mg při zpětném pohledu správná?“
A17. Méně opatrný přístup při zkoumání bioekvivalence přípravku Budeprion XL 300 mg mohl tyto údaje vynést na světlo dříve. Studie sponzorovaná FDA byla dokončena teprve před několika týdny, což je velmi krátká doba na to, aby byly údaje z klinického experimentu oznámeny veřejnosti.
Bupropion je spojen s rizikem záchvatů, což bylo základem opatrného přístupu agentury s ohledem na první studie bioekvivalence přípravku Budeprion XL, ve kterých byly údaje extrapolovány z přípravku Budeprion XL 150 mg u pacientů na předpokládané důsledky expozice přípravku Budeprion 300 mg. Zpětně je zřejmé, že tato extrapolace neposkytla správný závěr ohledně bioekvivalence přípravku Budeprion XL 300 mg. Úřad FDA má dnes také mnohem více znalostí o riziku záchvatů spojených s léky obsahujícími bupropion. Plán studie z podnětu sponzora z roku 2007 mohl být úspěšný, pokud by byl nahrazen plánem studie použitým v nedávné studii sponzorované FDA.
Plán studie ve studii z podnětu sponzora z roku 2007 byl samozřejmě takový, jaký požadovala FDA. Zdá se však, že ani společnost Teva nebyla při náboru a dokončení této studie nijak ohnivá. Je však docela dobře možné, že se jim nepodařilo shromáždit dostatek pacientů, kteří měli potíže se změnou generika a byli ochotni se k tomu v zájmu vědy také vrátit a zažít to znovu. Celkově si myslím, že FDA je zde spíše na vině, že nechala věci tak dlouho pokračovat, ale viny je dost.
Přesto mi tento příspěvek ve Forbesu připadá plný zbytečné hyperventilace. Při jeho čtení byste se nedozvěděli, že FDA v tomto případě původně upustila od požadavku na testování 300 mg kvůli riziku záchvatů. Je tam sice věta o tom, jak si agentura dělá z pacientů pokusné králíky tím, že netestuje vyšší dávku, ale stejné debatní body jste mohli získat i po 300mg studii, která poškodila své pacienty, což v té době vypadalo, že se stane. Také byste se nedozvěděli, že ostatní generické 300mg preparáty zřejmě také nebyly spojeny se zvýšeným počtem hlášení nežádoucích účinků.
A ten příspěvek dělá hodně z toho, že tyto testy bioekvivalence jsou ponechány na výrobcích. To jsou: ale pokud to chcete změnit, budete muset (1) financovat FDA na mnohem vyšší úrovni a (2) čekat déle, než dojde ke změně generik. Výrobci generik tyto testy provedou v absolutně první možné chvíli, protože se chtějí dostat na trh. FDA je provede, až se k tomu dostane; nemá vůbec stejnou motivaci. Jejich motivace totiž osciluje mezi „neschvalovat – mohly by nastat problémy“ a „rozhodně schválit – mohli bychom přijít o přínos“. Vítr štěstěny se neustále pohybuje na hranici mezi nimi.
V tomto případě si myslím, že FDA měla uplatnit svou funkci soudu poslední instance dříve a důrazněji. Ale to se mi snadno říká, když sedím tam, kde jsem. Nemusím vidět tu masu halasných hlášení o nežádoucích příhodách, která den co den přicházejí přes pultík. Kdyby agentura jednala okamžitě a rázně v případě každé z nich, neměli bychom na trhu vůbec žádné léky. Existuje střední cesta, ale je těžké ji najít.