Et af de spørgsmål, jeg oftest får stillet af folk uden for medicinalindustrien, er, om generisk medicin virkelig er det samme som den originale mærkevare. Mit svar har altid været det samme, nemlig at ja, det er de. Og det er stadig mit svar, men jeg bliver nødt til at ændre det en smule, fordi vi oplever en undtagelse lige nu. Opdatering: Der dukker flere undtagelser op i kommentarfeltet.
Det viser sig desværre, at “lige nu” i dette tilfælde er ensbetydende med “i løbet af de sidste fem år”. Problemet her er bupropion (varemærke Wellbutrin), det velkendte antidepressivt middel. En generisk version af det kom på markedet i 2006, og den gennemgik den sædvanlige FDA-gennemgang. For generiske lægemidler er det store spørgsmål bioækvivalens: Afgiver de det samme indholdsstof på samme måde som det oprindeligt godkendte lægemiddel og den oprindeligt godkendte formulering? Agenturet kræver, at ansøgninger om generiske lægemidler skal dokumentere dette for deres egen version.
For bupropion/Wellbutrin er sagen kompliceret af de to godkendte doser, 150 mg og 300 mg. Den højere dosis er forbundet med en risiko for krampeanfald, hvilket fik FDA til at give dispensation for sin afprøvning – de ekstrapolerede i stedet fra dataene for 150 mg. Og det er lige her, at de røde flag begyndte at gå op. Agenturet begyndte næsten øjeblikkeligt at modtage rapporter om problemer med den generiske dosis på 300 mg. I mange tilfælde blev disse problemer (manglende virkning og/eller øgede bivirkninger) løst, da patienterne skiftede tilbage til den originale mærkevareformulering. Dette link viser også de farmakokinetiske data, der sammenligner de to 150 mg-doseringer (mærkevare og generisk), som viste sig at have nogle forskelle, hovedsagelig i den tid, det tog at nå den maksimale koncentration (den generiske kom lidt hurtigere på).
På det tidspunkt besluttede FDA dog, som det fremgår af dette link, at de på grund af det komplicerede kliniske forløb af depression (og antidepressiv behandling) ikke kunne give de rapporterede problemer skylden for en forskel mellem de to 300 mg-produkter. Et stort antal patienter tog hvert af dem, og antallet af rapporterede problemer kunne have været forklaret ved de sædvanlige variationer:
FDA anser den generiske form af bupropion XL 300 mg (Teva Pharmaceuticals) for bioækvivalent og terapeutisk ækvivalent med (udskiftelig med) Wellbutrin XL 300 mg. Selv om der er små forskelle i de farmakokinetiske profiler for disse to formuleringer, ligger de ikke uden for de fastsatte grænser for ækvivalens, og de adskiller sig heller ikke fra andre bupropionprodukter, der vides at være effektive. Den tilbagevendende karakter af (svær depression) giver en videnskabeligt rimelig forklaring på rapporterne om manglende effekt efter et skift til et generisk produkt. De bivirkninger (f.eks. hovedpine, gastrointestinale lidelser, træthed og angst), der blev rapporteret efter et skift, var relativt få og typiske for de bivirkninger, der blev rapporteret i lægemiddel- og placebogrupper i de fleste kliniske forsøg. . ..
Men de synes at have skiftet mening om dette. Det ser ud til, at der fortsat kom rapporter ind, og at de hyppigst var forbundet med den generiske version, der markedsføres af Teva (og produceres af Impax Pharmaceuticals). Den FDA-side, som jeg har citeret ovenfor, er ikke dateret, men synes at stamme fra slutningen af 2007 eller deromkring. Det viser sig, at agenturet på daværende tidspunkt bad Teva om at gennemføre den manglende bioækvivalensundersøgelse med deres 300 mg-produkt. Se Q12 på denne side:
FDA fortsatte med at gennemgå rapporter efter markedsføringen i hele 2007. I november 2007 anmodede FDA under hensyntagen til rapporterne om manglende virkning Impax/Teva om at gennemføre en bioækvivalensundersøgelse, der direkte sammenligner Budeprion XL 300 mg med Wellbutrin XL 300 mg. Undersøgelsesprotokollen foreskrev optagelse af patienter, der rapporterede problemer efter at have skiftet fra Wellbutrin XL 300 mg til Budeprion XL 300 mg. Impax/Teva påbegyndte undersøgelsen, men afbrød den i slutningen af 2011 og rapporterede, at Impax/Teva på trods af forsøg på at rekruttere patienter ikke var i stand til at rekruttere et betydeligt antal berørte patienter.
Autoritetet modtog tilsyneladende fortsat rapporter om problemer, for de endte med at beslutte at gennemføre deres egen undersøgelse, hvilket er et ualmindeligt skridt. Dette gik i gang, før Teva officielt opgav deres undersøgelse, hvilket giver et indtryk af, at FDA ikke forventede noget brugbart fra dem på det tidspunkt:
I 2010 besluttede FDA på grund af den offentlige sundhedsinteresse i at få bioækvivalensdata at sponsorere en bioækvivalensundersøgelse, der sammenlignede Budeprion XL 300 mg med Wellbutrin XL 300 mg. Den FDA-sponsorerede undersøgelse omfattede 24 sunde voksne frivillige personer og undersøgte hastigheden og omfanget af absorptionen af de to lægemidler under fasteforhold. I denne undersøgelse, hvis resultater blev tilgængelige i august 2012, kunne Budeprion XL 300 mg ikke påvise bioækvivalens med Wellbutrin XL 300 mg.
Denne FDA-sponsoriserede undersøgelse er det, der førte til den nylige beslutning om at trække Imapax/Teva 300 mg-produktet tilbage fra markedet. Deres 150mg-dosis er stadig godkendt, og synes ikke at have været forbundet med nogen øgede rapporter om problemer (på trods af de små, men reelle PK-forskelle, der er nævnt ovenfor). Og det er også værd at bemærke, at der findes fire andre generiske 300mg bupropion/Wellbutrin-produkter på markedet, som ikke synes at have givet problemer.
Hvor stor forskel taler vi om her? Der er flere målinger, der bruges til at måle blodniveauer af et lægemiddel. Du har Cmax, den maksimale koncentration, der ses ved en given dosis, og der er også Tmax, det tidspunkt, hvor denne maksimale koncentration opstår. Og hvis man tegner blodniveauer op mod tiden, får man også AUC (area under kurven), som er et mål for den samlede eksponering, som en given dosis giver. Der er mange måder, hvorpå disse målinger kan foregå: Et meget hurtigt absorberet lægemiddel vil f.eks. have en tidlig Tmax og en stor Cmax, men denne koncentration kan også falde hurtigt igen, hvilket kan føre til en lavere AUC end en formulering af det samme lægemiddel (ved samme nominelle dosis), der kommer langsomt og spredt over en længere periode. For at gøre det hele endnu sjovere har nogle lægemidler en virkning, der i højere grad afhænger af, hvor høje deres Cmax-værdier kan blive, mens andre i højere grad afhænger af, hvor store AUC’erne er. Og i tilfældet med bupropion/Wellbutrin er der en ekstra komplikation: En del af lægemidlets virkning skyldes en metabolit, et yderligere stof, der produceres i leveren efter dosering, og sådanne metabolitter har også deres egne PK-profiler.
Så i dette tilfælde viser det sig, at AUC’en lige akkurat manglede i den lave ende. FDA ønsker, at det statistiske 90 % konfidensinterval skal ligge mellem 80 og 125 % i forhold til det oprindelige lægemiddel, og i dette tilfælde var det 90 % CI på 77-96 %. Cmax var bestemt også lavere – 90 % CI var 65-87 % i forhold til mærkevareproduktet. Og selv om agenturet ikke oplyser tal for metabolitten, oplyser de også, at den heller ikke opfyldte standarderne. Det skal siges, at der findes lægemidler, som stadig ville være effektive ved disse niveauer, men Wellbutrin er tydeligvis ikke et af dem.
Min egen opfattelse er, at FDA var villig til at betragte bivirkningsrapporterne som blot den sædvanlige støjende kliniske situation med et antidepressivt middel, indtil de andre generiske lægemidler blev godkendt, hvorefter det blev klart, at problemerne var koncentreret omkring Impax/Teva-produktet. Her er, hvordan FDA tager fat på spørgsmålet “Hvorfor fandt vi ikke ud af det her tidligere?”:
Q17. Set i bakspejlet, var FDA’s beslutninger vedrørende godkendelsen og den løbende overvågning af Budeprion XL 300 mg passende?
A17. En mindre forsigtig tilgang ved undersøgelsen af bioækvivalensen af Budeprion XL 300 mg kunne have bragt dataene frem tidligere. Den FDA-sponsorerede undersøgelse blev afsluttet for kun få uger siden, hvilket er en meget kort tid for data fra et klinisk forsøg, der skal offentliggøres.
Bupropion er forbundet med en risiko for krampeanfald, hvilket var grundlaget for agenturets forsigtige tilgang med hensyn til de tidlige bioækvivalensundersøgelser af Budeprion XL, hvor data blev ekstrapoleret fra Budeprion XL 150 mg hos patienter til de forventede konsekvenser af eksponering for Budeprion 300 mg. Set i bakspejlet er det klart, at denne ekstrapolering ikke gav den rigtige konklusion med hensyn til bioækvivalens af Budeprion XL 300 mg. FDA har i dag også meget mere viden om den anfaldsrelaterede risiko ved bupropionholdige lægemidler. Forsøgsdesignet i den sponsorinitierede undersøgelse fra 2007 kunne have været vellykket, hvis det var blevet erstattet af det forsøgsdesign, der blev anvendt i den nylige FDA-sponsorerede undersøgelse.
Det var naturligvis det forsøgsdesign i den sponsorinitierede undersøgelse fra 2007, som FDA havde anmodet om. Men Teva synes heller ikke at have været en ildsjæl i forhold til at få rekrutteret og gennemført denne undersøgelse. Det er dog meget muligt, at de ikke kunne samle nok patienter, som havde haft problemer med det generiske skift, og som også var villige til at gå tilbage og opleve det igen i videnskabens interesse. Alt i alt mener jeg, at FDA er mere på den lade side her for at lade tingene fortsætte så længe, som de gjorde, men der er masser af skyld til at gå rundt.
Selvfølgelig synes jeg stadig, at dette indlæg på Forbes er fuld af unødvendig hyperventilering. Man ville ikke vide, ved at læse det, at FDA oprindeligt frafaldt kravet om 300mg-testning i dette tilfælde på grund af risikoen for krampeanfald. Der er en linje derinde om, at agenturet gør patienterne til deres forsøgskaniner ved ikke at teste ved den højere dosis, men man kunne have scoret de samme diskussionspunkter efter en 300mg-undersøgelse, der skadede sine patienter, hvilket var, hvad det på det tidspunkt så ud til at ville ske. Du ville heller ikke vide, at de andre generiske 300mg-formuleringer heller ikke synes at have været forbundet med øgede rapporter om bivirkninger.
Og dette indlæg gør meget ud af den måde, hvorpå disse bioækvivalensprøver overlades til producenterne. Det er de: men hvis man ønsker at ændre det, skal man (1) finansiere FDA på et meget højere niveau og (2) vente længere tid på, at der sker et generisk skifte. De generiske producenter vil udføre disse test i det absolut først mulige øjeblik, da de ønsker at komme på markedet. FDA vil udføre dem, når de får tid til det; de har slet ikke de samme incitamenter. Deres incitamenter svinger faktisk mellem “Godkend ikke – der kan være problemer” og “Godkend helt sikkert – vi går måske glip af fordele”. Lykkens vinde blæser hele tiden grænsen mellem disse to rundt.
I dette tilfælde mener jeg, at FDA burde have udøvet sin funktion som domstol i sidste instans tidligere og mere energisk. Men det er let for mig at sige, når jeg sidder, hvor jeg sidder. Jeg behøver ikke at se den masse af larmende bivirkningsrapporter, der dag efter dag kommer ind over skærmen. Hvis agenturet handlede øjeblikkeligt og kraftigt på hver eneste af dem, ville vi slet ikke have nogen lægemidler på markedet. Der er en mellemvej, men den er svær at finde.