Harvardova univerzita a společnost Deerfield Management dnes oznámily výběr prvního projektu pro financování v rámci aliance Lab1636 R&D, jejímž cílem je posunout slibné inovace z laboratoří celé univerzity směrem ke klinickému vývoji nových léčiv. Projekt pochází z laboratoře Davida Gintyho, profesora neurobiologie Edwarda R. a Anne G. Leflerových v Blavatnikově institutu na Harvardově lékařské fakultě (HMS) a výzkumníka Howard Hughes Medical Institute. Lauren Oreficeová je bývalá postdoktorandka v Gintyho laboratoři a nyní docentka genetiky na HMS a v Massachusettské všeobecné nemocnici. V sekci otázek a odpovědí diskutují Ginty a Orefice o svém nedávném pokroku při identifikaci možných způsobů léčby přecitlivělosti na dotek, která se často vyskytuje u lidí s poruchami autistického spektra (PAS), a o své naději na další inovace v neurovědách.
Q&A
David Ginty a Lauren Orefice
OTD: Jak lidé pociťují přecitlivělost na dotek?
GINTY: Je pravda, že ve skutečnosti nevíme, jak ji prožívají. Víme však, že u některých poruch, včetně autismu, může být lehký dotek velmi averzivní. Ve skutečnosti existuje několik příkladů poruch, u kterých pozorujeme nadměrnou reaktivitu na dotek; člověk bude abnormálně reagovat na to, co bychom my dva považovali za neškodné dotykové podněty. Pro velký počet lidí s autismem může být lehký dotek averzivní a normální, vývojově pečující dotek může být také averzivní. Tento jev označujeme termíny jako „taktilní vyhýbání se“ a „taktilní defenzivita“.
OREFICE: Lidé s poruchou autistického spektra často popisují, že je určité druhy oblečení mohou svědit nebo se jim špatně nosí. Dokonce i stříhání vlasů může být pro lidi s poruchou pozornosti velmi obtížné a existují určití holiči nebo kadeřníci, ke kterým chodí. Věci jako nepříznivé počasí, silný déšť, mohou být pro některé lidi opravdu zdrcující nebo děsivé. Pro většinu z nás je typické, že si neuvědomujeme, že sedíme v křesle, máme na sobě svetr a zapnutou klimatizaci atd. Ale pro některé lidi s autismem jsou některé z těchto hmatových aspektů jejich prostředí přítomnější nebo hlubší, jako by měli zvýšenou hlasitost.“
GINTY: Zajímavé je, že tuto hmatovou citlivost nepozorujeme jen u osob s poruchou autistického spektra. U jiných poruch, jako je neuropatická bolest, která může být způsobena chemoterapií, cukrovkou nebo poškozením postihujícím somatosenzorický systém, může být lehký dotek také averzivní. Může být bolestivý.
OTD: U lidí, kteří se s tím narodí, jak se to projevuje z dlouhodobého hlediska?
OREFICE: To je, myslím, opravdu důležitý aspekt toho, co s Davidem děláme v našich laboratořích a na co se stále ptáme. Snažíme se pochopit, jak abnormální smysl pro dotek ovlivňuje mozek a nakonec i složité sociální chování.
GINTY: Myslíme si, že hmat je prvním smyslem, který se vyvíjí. První sociální výměna mezi dítětem a jeho rodiči probíhá prostřednictvím hmatu. Dalo by se říci, že hmat je místem, kde začíná sociální vývoj. Je fascinující, že řada studií u lidí, nehumánních primátů a dalších zvířat naznačuje, že normální hmat je nutný pro vývoj normálních kognitivních procesů.
V našich vlastních studiích na myších jsme zjistili, že pokud se do periferního nervového systému vývojově zavede genetická léze, která způsobuje hmatovou hyperreaktivitu, zvířata vykazují také změny v chování – například poměrně hluboké úzkostné chování a některé aberantní chování v oblasti sociálních interakcí. Na druhou stranu, pokud jsou tytéž genetické změny zavedeny u mladých dospělých myší, zvířata stále vykazují taktilní nadměrnou reaktivitu, ale nevykazují chování podobné úzkosti. Existuje tedy hluboká souvislost mezi vývojem dotyku a taktilní reaktivitou a získáním normálního chování.
OTD: Takže naděje a hypotéza je pravděpodobně taková, že pokud se vám podaří řešit to, co se děje v periferních nervech ve správném vývojovém okně, možná budete schopni zabránit tomu, aby se tyto druhy věcí objevily později.
OREFICE: Přesně tak. Myslíme si, že existuje kritická potřeba normálního hmatového vstupu v raném období vývoje. Rádi bychom byli schopni identifikovat toto kritické okno a léčit taktilní hyperreaktivitu u malých dětí.
GINTY: Vycházíme z toho, že i v dospělosti by bylo velmi prospěšné předcházet hmatové nadměrné reaktivitě, a tím i hmatovému vyhýbání se a defenzivitě. Předpokládáme však, že pokud bychom ji dokázali léčit vývojově, pak by to mohlo mít i dlouhodobý důsledek v podobě zlepšení úzkostného a možná i sociálně-interakčního chování v pozdějším věku.
OTD: Myslíte si, že léčba snižující hmatovou přecitlivělost by se užívala celoživotně, nebo v kritických obdobích vývoje?“
GINTY: To nevíme. Dlouhodobá léčba, která začíná v raném věku, je pro zvířecí modely ASD dobrá. Na základě našich studií na myších bychom tedy mohli spekulovat, že největší přínos by měla dlouhodobá léčba taktilní hyperreaktivity. Ale to je opravdu ve hvězdách, protože studie na lidech ještě nebyly provedeny.
OREFICE: Pokud spekulujeme, můžeme si představit, že kromě vývojového zlepšení hmatového vnímání by budoucí léčba mohla také zlepšit akutní příznaky u lidí, kteří jsou mimo toto kritické období. Předpokládejme, že člověk ví, že se bude účastnit obzvláště stresující situace, například koktejlového večírku, možná bychom mohli tyto vnější vstupy pro hmatovou oblast trochu utlumit. Ale máme před sebou ještě dlouhou cestu.
OTD: Jak jako výzkumník poznáte, kdy je čas navázat spolupráci s firemním partnerem?
GINTY: Pro mě je to docela snadné. Moje laboratoř, moji postdoci a doktorandi se zajímají o pochopení základní biologie a rozvíjení nových myšlenek nebo principů, které z této práce vyplývají a odhalují nové možnosti. Vývoj léků a vše, co s ním souvisí, není naším zaměřením ani naší silnou stránkou. Medchem identifikovat chemické varianty a kandidáty na léčiva, testovat jejich aktivitu, provádět analýzu farmakodistribuce, farmakodynamiku, definovat optimální způsoby podávání a měření bezpečnosti, to vše je pracné a nákladné. Tyto skutečně specializované detaily vývoje a optimalizace léčiv nejlépe řeší, alespoň v našem případě, specializovaná společnost, která se tím živí.
Je to poprvé, co se mé laboratoři podařilo posunout něco tak daleko, co je tak slibné. A bylo zapotřebí velmi talentované postdoktorandky v laboratoři – Lauren – aby se to podařilo. Nyní je ideální čas, abychom tuto práci posunuli z našich laboratoří a ze sféry základní biologie a objevů směrem ke klinické využitelnosti s Lab1636.
OTD: Co se ještě musí stát, aby se poznatky vaší laboratoře rozvinuly směrem k prospěchu pacientů?
GINTY: Mezi identifikací patofyziologického mechanismu na myším modelu a pochopením, zda je relevantní u člověka, je velký prostor. To představuje silný důvod pro spolupráci mezi klinickými vědci a základními vědci.
Pokud má být tato práce přeložena a máme se posunout ke klinickým zkouškám, potřebujeme mít spolehlivá měření u lidí, zejména u malých dětí, takže to je další část, ve kterou doufáme, že dosáhneme s našimi klinickými spolupracovníky.
OREFICE: Nepředpokládáme, že každý člověk s autismem má hlubokou dotykovou hyperreaktivitu. Takže součástí toho, co nyní děláme s našimi spolupracovníky z Beth Israel a Bostonské dětské nemocnice, je snaha najít kvantitativní, objektivní metriku somatosenzorické hyperreaktivity. Pokud se nám to podaří u dospělých a také v dřívějším věku, pomůže nám to určit, kteří pacienti vykazují dotykovou hyperreaktivitu, a mohou tedy mít z tohoto typu léčby prospěch.
OTD: Jak došlo ke spolupráci s Deerfieldovou laboratoří1636?
Související
Deerfield věnuje 100 milionů dolarů na vytvoření aliance s Harvardem
R&D aliance umožní „slibné inovace“. pokročit za hranice svých laboratorních kořenů“
Harvard spustí centrum pro výzkum autismu
Vytvořeno díky daru 20 milionů dolarů od K. Lisy Yang a Hocka E. Tana, si iniciativa klade za cíl odhalit základní biologii autismu a příbuzných poruch
GINTY: Úřad pro technologický rozvoj zde na Harvardu je vynikající. Tato skupina byla klíčová pro posunutí našeho projektu kupředu, protože právě oni mají povědomí o tom, kdo by měl zájem o translaci naší práce. Pochopili, co je třeba udělat, aby to bylo přesvědčivé, a kdo v průmyslu by měl o tuto práci zájem a měl možnosti ji posunout dál ve větším měřítku. Byli úžasní, pokud jde o navazování kontaktů a předávání poselství našich zjištění. Takže v mnoha ohledech zde kancelář pro vývoj technologií opravdu – řekl bych – září.
OTD: Jak z vašeho pohledu vypadala trajektorie od objevu k překladu?
GINTY: Důvodem, proč jsme byli schopni dovést naši práci do tohoto bodu, je to, že jsme vyvinuli silné schopnosti v oblasti genetiky, elektrofyziologie a využití myši jako modelového systému, což nám umožnilo klást si otázky o místě dysfunkce, která je příčinou nadměrné reaktivity na dotek u modelů ASD: Je to porucha míchy? Je to porucha periferního nervového systému? Je příčinou nadměrné reaktivity na dotek dysfunkce v mozku? Které nervové buňky nebo neurony jsou postiženy a proč? Jsme jedinečně připraveni klást si tyto otázky. A to je něco, na čem jsme pracovali 20 let.
Přibližně před třemi lety práce Lauren a jejích kolegů v laboratoři jasně ukázala, že mohou existovat způsoby, jak se zaměřit na periferní nervový systém a zvrátit tak nadměrnou reaktivitu na dotek u poruch autistického spektra. Kvůli této nové terapeutické příležitosti se Blavatnik Biomedical Accelerator a mechanismy financování Q-FASTR staly zcela přesvědčivými. Z práce vyplynula skutečná translační příležitost, kterou jsme s nadšením využili. A opět jsme měli jedinečnou možnost ptát se na potenciální translatabilitu výsledků. Finanční podpora z Blavatnik Accelerator a Q-FASTR a grant od Simonsovy nadace byly rozhodující pro to, abychom mohli definovat ověřený farmakologický přístup zaměřený na léčbu dotykové hyperreaktivity. Tyto prostředky umožnily, aby se projekt posunul do bodu, kdy se stal přesvědčivým pro externí společnost, aby investovala další zdroje a schopnosti potřebné k pokračování práce.
OTD: V co doufáte, a to jak pro tento projekt, tak i v širším měřítku?
GINTY: Je to jednoduché. Byl by to splněný sen, kdybychom mohli pomoci zlepšit kvalitu života lidí s autismem a také jejich pečovatelů.
OREFICE: Když jste základní vědec, je těžké poznat, kdy jste objevil něco, co by mohlo být skutečně prospěšné pro lidské zdraví. Ale když si uvědomíte, že byste mohli lidem pomoci a zlepšit způsob, jakým vnímají svět, je to velmi obohacující. Motivuje mě to pokračovat v základním výzkumu. Takže až se náš projekt přesune do laboratoře Lab1636, moje a Davidova laboratoř budou pokračovat v kladení dalších základních biologických otázek, abychom pochopili mechanismy, díky nimž dochází k taktilní hyperreaktivitě.
GINTY: Existují také miliony lidí s chronickou bolestí, kteří mají omezené možnosti léčby. Naše závislost na opioidech je ze zřejmých důvodů velmi problematická. Do budoucna se moje laboratoř hluboce ponoří do pochopení molekulární biologie všech podtypů senzorických neuronů. Jsem optimista a věřím, že během několika příštích let budou kromě strategie pro snížení taktilní nadměrné reaktivity odhaleny nové cíle na periferních neuronech, které nám umožní vymyslet nové způsoby léčby chronické bolesti. Možná nám tento přístup časem pomůže odklonit se od klinické závislosti na mu-opioidních agonistech.
OTD: Je váš pohled na věc nyní, kdy jste prošel takovouto translační zkušeností, jiný? Davide, slyšel jsem tě mluvit o hledání nových cílů, které by se daly léčit – je to něco, o čem bys před pěti lety přemýšlel stejným způsobem?
GINTY: Pro mě ano, myslím, že ano. Ale rozdíl nyní spočívá v tom, že technologie pokročila do té míry, zejména díky hloubkovému sekvenování, že nové potenciální cíle pro léčiva jsou pro nás jasné. Moje zkušenost s tímto projektem ve mně vzbuzuje nadšení z možnosti využití našich znalostí biologie periferního nervového systému a léčivých cílů na samotných smyslových neuronech k definování nových terapeutických přístupů. To mi připadá přesvědčivé. Myslím, že v příštích pěti až sedmi letech bude velký prostor pro další partnerství v oblasti paralelních přístupů nebo doplňkových přístupů, a to nejen pro léčbu poruch zahrnujících nadměrnou reaktivitu na lehký dotyk, ale také pro vnímání bolesti.“
OREFICE: V mnoha ohledech to změnilo můj pohled. Když jsme asi před pěti lety s těmito projekty na myších začínali, netušili jsme, na co přijdeme. A byli jsme velmi překvapeni a povzbuzeni zjištěními, solidními pozorováními, která jsme učinili.
Nejvíce mě to naučilo jít za svou vědou, naslouchat datům a obklopit se opravdu inteligentními a schopnými lidmi, včetně lidí z Úřadu pro technologický rozvoj, kteří se na váš výzkum mohou dívat z jiných perspektiv, než jak byste ho viděli normálně. To může změnit vše, co děláte, a povýšit vaši práci do zcela nové oblasti.
Na tom, že jste na Harvardu, je pro tento typ práce něco opravdu zvláštního. Díky tomu, že jsme tady, ve správném prostředí a se skvělými spolupracovníky, se nám podařilo najít opravdu zajímavé biologické poznatky, které, jak doufáme, nakonec pomohou lidem.