HIV-forskningen er nået langt, siden sygdommen blev opdaget i 1980’erne. Antiretroviral terapi var en vigtig milepæl, som har ændret millioner af menneskers liv, men målet er nu at finde en hiv-kur inden 2020.
For 10 år siden blev en hiv-patient helbredt for sygdommen for første gang noget sted i verden. “Berlin-patienten”, Timothy Ray Brown, modtog en knoglemarvstransplantation fra en donor, som var naturligt resistent over for hiv. Han har ikke været i antiretroviral behandling siden dagen for transplantationen.
Da sagen blev offentliggjort, gik den medicinske verden amok. Havde vi endelig opnået en hiv-kur?
Svaret er desværre stadig: “Ikke endnu”. Forsøg på at gentage Berlin-patientens tilfælde har ikke været vellykkede, og knoglemarvstransplantationer er stadig forbundet med store risici for HIV-positive patienter. Der er sket forbedringer af antiretrovirale lægemidler for at reducere hyppigheden af behandlingen, og hiv-vacciner er på vej, men en hiv-kur er fortsat uopnåelig.
I 2020 vil vi nærme os 50 år efter, at hiv blev beskrevet første gang. Flere organisationer presser udviklingen af en første funktionel kur – en kur, der gør folk, der lever med hiv, sunde og medicinfrie uden nødvendigvis at udslette virussen helt – til 2020.
Stop af hiv-replikation
En af de mest avancerede funktionelle hiv-kure under udvikling søger at hæmme virusets evne til at replikere sit genetiske materiale og producere flere kopier af sig selv. En lignende fremgangsmåde anvendes almindeligvis til behandling af herpesinfektioner, og selv om den ikke fjerner virussen helt, kan den stoppe dens spredning.
Det franske firma Abivax har i kliniske forsøg vist, at denne fremgangsmåde har potentiale til at blive en funktionel kur mod HIV. Nøglen til dens potentiale er, at den kan ramme reservoiret af hiv-virus, som “gemmer” sig inaktivt i vores celler.
“De nuværende behandlinger undertrykker viruset i cirkulation ved at hæmme dannelsen af nye vira, men de rører ikke reservoiret. Når man stopper, kommer virussen tilbage i løbet af 10-14 dage,” sagde Hartmut Ehrlich, administrerende direktør for Abivax, til mig. “Vores er den første lægemiddelkandidat, der nogensinde har vist sig at reducere hiv-reservoiret.”
Det lægemiddel, som Abivax har udviklet, binder sig til en specifik sekvens af det virale RNA og hæmmer dets replikation. I et fase IIa forsøg fik flere patienter stoffet som supplement til antiretroviral behandling. Otte ud af 15 patienter viste en 25-50 % reduktion af deres hiv-reservoir efter 28 dage sammenlignet med dem, der kun fik antiretroviral behandling.
Ehrlich fremhævede, at en nøglefaktor for dette lægemiddels potentiale er, at det ikke kun er rettet mod det reservoir af hiv, der gemmer sig i blodcellerne, men også mod de latente vira, der gemmer sig i tarmen, som er det største reservoir for hiv.
Selskabet planlægger nu et klinisk forsøg i fase IIb for at bekræfte virkningerne af lægemidlet på lang sigt. “Vi vil følge omkring 200 patienter i 6 til 9 måneder for at finde det maksimale niveau af reservoirreduktion, og hvor lang tid det tager at opnå det,” siger Ehrlich. “Det vil føre os ind i første halvdel af 2020, hvor vi kan begynde at forberede fase III.”
Shock and kill
En anden tilgang, der er ved at blive populær i kampen mod hiv, går også efter det skjulte hiv-reservoir. Tilgangen “shock and kill” eller “kick and kill” anvender latensomvendte midler, der aktiverer eller “sparker” det hvilende hiv-reservoir, hvilket gør det muligt for standard antiretroviral terapi at “dræbe” disse vira.
I 2016 rapporterede en gruppe fra britiske universiteter om lovende resultater fra en patient, der blev behandlet med denne tilgang. Nyheden gik viralt, men forskerne advarede alle om, at der kun var tale om foreløbige resultater. De fuldstændige resultater fra de 50 patienter, der deltog i forsøget, forventes senere i år. Lignende tidlige resultater blev for nylig rapporteret af den israelske virksomhed Zion Medical.
Gilead, der er en af de førende inden for HIV-medicin, har også indledt kliniske forsøg med en lignende tilgang i samarbejde med den spanske biotekniske virksomhed AELIX Therapeutics. I Norge er Bionor ved at afprøve en lignende strategi ved hjælp af en dobbeltvaccine. Den ene stimulerer produktionen af antistoffer, der blokerer for reproduktionen af hiv, mens den anden vaccine angriber reservoiret.
Så vidt vides har denne fremgangsmåde dog endnu ikke vist sit potentiale i undersøgelser på mennesker. Sidste år rapporterede et af de mest avancerede forsøg, der afprøvede denne “shock and kill”-tilgang – en fase Ib/IIa, der blev gennemført af det Berlin-baserede firma Mologen – at selv om stoffet kunne hjælpe med at håndtere hiv-infektioner, lykkedes det ikke med at reducere hiv-reserveret. Og en nyere undersøgelse har vist, at de nuværende latensomvendende midler kun aktiverer mindre end 5 % af hiv-reserveret.
Immunoterapi
Det, der gør hiv så farligt, er, at det angriber immunsystemet og efterlader folk ubeskyttet mod infektioner. Men hvad nu, hvis vi kunne superstarte immuncellerne til at kæmpe imod? Det er baggrunden for immunterapier.
Forskere i Oxford og Barcelona rapporterede sidste år, at fem ud af 15 patienter i et klinisk forsøg var fri for hiv i syv måneder uden antiretroviral behandling takket være en immunterapi, der gør immunsystemet klar til at bekæmpe virussen. Deres tilgang til en funktionel hiv-kur kombinerer et lægemiddel til aktivering af det skjulte hiv-reservoir med en vaccine, der kan fremkalde et immunrespons, der er tusindvis af gange stærkere end normalt.
Selv om de viste, at immunterapi kan være effektiv mod hiv, mangler resultaterne stadig at blive bekræftet, ligesom de skal finde ud af, hvad der får nogle patienter til at reagere, mens andre ikke gør det.
Bill Gates har kraftigt støttet udviklingen af immunoterapier mod hiv. En af hans investeringer er Immunocore. Dette firma i Oxford har designet T-celle-receptorer, der kan søge og binde hiv og instruere immun-T-cellerne til at dræbe alle hiv-inficerede celler, selv når deres hiv-niveau er meget lavt – som det ofte er tilfældet med hiv-reservoircellerne. Metoden har vist sig at virke i menneskelige vævsprøver, og det næste skridt bliver at bekræfte, om den virker på mennesker, der lever med hiv.
Men en af de mest avancerede immunterapier i øjeblikket er en vaccine, der udvikles af det franske InnaVirVax. Vaccinen stimulerer produktionen af antistoffer mod hiv-proteinet 3S, hvilket får T-cellerne til at angribe virussen. “Vores tilgang er helt anderledes end andre vacciner, som fremmer et HIV-specifikt respons”, siger Joël Crouzet, administrerende direktør for InnaVirVax. “Vi fremmer en immun genopretning, så immunsystemet har alle værktøjer til bedre at genkende og eliminere virussen.”
Efter at have afsluttet et fase 2a forsøg tester InnaVirVax nu sin vaccine i kombination med en DNA-baseret vaccine fra det finske FIT Biotech, som begge parter forventer kan føre til en funktionel kur.
Genredigering
Det anslås, at ca. 1 % af verdens befolkning er naturligt immune over for hiv. Årsagen er en genetisk mutation på det gen, der koder for CCR5, et protein på overfladen af immunceller, som hiv-virussen bruger til at trænge ind og inficere dem. Personer med denne mutation mangler en del af CCR5-proteinet, hvilket gør det umuligt for hiv at binde sig til det.
Med genredigering ville det i teorien være muligt at redigere vores DNA og indføre denne mutation for at stoppe hiv. Det amerikanske selskab Sangamo Therapeutics er en af de mest avancerede udviklere af denne metode. Virksomheden udtager patientens immunceller og bruger zinkfingernukleaser til at redigere deres DNA for at gøre dem resistente over for hiv.
Sangamo rapporterede i 2016, at fire ud af ni patienter, der blev behandlet med denne genterapi i en af armene i et fase II-forsøg, kunne forblive uden antiretroviral behandling med et ikke påviseligt niveau af hiv, og de fulde resultater af forsøget forventes i år.
I fremtiden kunne dette gøres ved hjælp af CRISPR-Cas9, et genredigeringsværktøj, der er meget nemmere og hurtigere at fremstille end tidligere muligt. Men der er stor uenighed omkring CRISPR-genredigering, efter at det blev brugt til at skabe verdens første genredigerede babyer.
Disse “CRISPR-babyer” bærer en mutation, der beskytter dem mod HIV-infektion. Forskere verden over har imidlertid sat spørgsmålstegn ved det etiske i at ændre menneskers DNA uden at have fuldt kendskab til de mulige konsekvenser. Der er nemlig nu beviser for, at personer, der bærer disse mutationer, kan være i risiko for at få visse infektioner og dø yngre.
Hvornår får vi en kur mod hiv?
Og selv om der er flere metoder, der i sidste ende kan føre til en funktionel kur mod hiv, er der stadig nogle udfordringer forude. En af de største bekymringer omkring enhver hiv-behandling er virussens evne til hurtigt at mutere og udvikle resistens, og for mange af disse nye tilgange er der stadig ingen data om, hvorvidt virussen vil være i stand til at blive resistent.
Ingen af disse funktionelle helbredelsesmetoder er indtil videre nået til den sene fase af klinisk afprøvning, hvilket betyder, at det ikke virker sandsynligt, at vi vil nå målet om at have en hiv-kur inden 2020. Det år vil dog sandsynligvis markere en vigtig milepæl, da de første forsøg i den sene fase forventes at starte det år. Hvis det lykkes, kan det betyde, at den første funktionelle hiv-kur bliver godkendt om ti år.
Denne artikel blev oprindeligt offentliggjort i september 2016 og er forfattet af Evelyn Warner. Den er siden blevet opdateret for at afspejle den seneste udvikling inden for HIV-forskning.
Billeder via Abivax og