6.16.3 Kardiomyopati i HIV/AIDS – en klinisk enhed
På trods af de farmakologiske virkninger af NRTI-hæmning af HIV-replikation forårsagede højdosis AZT toksicitet for knoglemarven (Richman et al. 1987) og invaliderende skeletmuskelmyopati (Lewis og Dalakas 1995; Lewis et al. 1992). Lavere doser af AZT og kombinerede antiretrovirale cocktails (højaktiv antiretroviral terapi eller HAART) mindskede forekomsten af nogle af bivirkningerne (Collier et al. 1990). ddI (didanosin) og i mindre grad ddC (zalcitibin) var midler med mindre toksicitet over for knoglemarven sammenlignet med AZT, men patienter, der blev behandlet med sidstnævnte midler, oplevede pancreatitis og perifer neuropati som fremtrædende, undertiden dødelige, bivirkninger. Hvad angår ddC, anvendes det i dag sjældent i den udviklede verden på grund af dets stærkt begrænsende bivirkninger. Hjertesygdomme i forbindelse med HIV/AIDS er en vigtig klinisk enhed, da komorbiditeterne stiger sammen med overlevelsen (Lewis og Currie 2008).
Efter indførelsen af AZT som antiretroviralt terapeutisk middel viste tidlige undersøgelser, at AZT forårsager en dosisafhængig skeletmyopati ved at mindske mtDNA-replikationen (Brinkman et al. 1998) og nedsætte energien til kontraktion (Weissman et al. 1992). Specifikke ultrastrukturelle og histologiske ændringer omfatter mitokondrielle abnormiteter og flossede, røde fibre. Lignende ændringer er også blevet opdaget i myokardiet hos gnavere, der har fået AZT (Lewis et al. 2000). Hjertesygdomme blev tilskrevet AZT, men de fleste rapporter var anekdotiske. Hjertesygdomme hos HIV/AIDS-patienter udvikler sig i takt med selve epidemien (Longo-Mbenza et al. 1998; Patel et al. 2005; Pugliese et al. 2000). Blandt de kardiovaskulære sygdomme er der en rimelig sammenhæng mellem CM, HIV/AIDS og NRTI-toksicitet. Hjertesvigt, som det ses i CM, skyldes til dels ændret energiindhold, og det er rationelt at sammenligne CM med en energiforladt motor (Neubauer 2007). Desuden er hypertrofi af venstre ventrikel (LV) en del af kontinuummet til CM (Ahmad et al. 2005).
Klinisk set blev NRTI’er impliceret i udviklingen af HIV-relateret CM (d’Amati og Lewis 1994; Domanski et al. 1995; Frerichs et al. 2002; Herskowitz et al. 1992; Taanman et al. 1997; Tamamura et al. 2001). En undersøgelse viste, at AZT nedsatte mtDNA-replikationen, forårsagede mitokondriel skeletmyopati på en dosisafhængig måde (Brinkman et al. 1998) og forstyrrede mitokondriel oxidativ metabolisme, hvilket i sidste ende resulterede i en nedsættelse af energien til muskelkontraktion (Weissman et al. 1992). Specifikke ultrastrukturelle og histologiske ændringer er dokumenteret i undersøgelser på mennesker og dyr og omfatter mitokondrielle abnormiteter og flossede, røde fibre. Sådanne ændringer er også blevet dokumenteret i myokardiet i en HIV-1 TG-mus, der blev behandlet med AZT (Lewis et al. 2000). Empiriske beviser støtter CM fra AZT. Et lille antal HIV-positive patienter udviklede LV-dysfunktion, som blev forbedret efter ophør af NRTI-behandling (Herskowitz et al. 1992). ddI synes at være toksisk, og mitokondrietoksicitet fra NRTI’er er ved at blive et problem (Blanche et al. 2006; Domanski et al. 1995; Foster og Lyall 2008; Lipshultz et al. 2002; Olivero et al. 1997; Saitoh et al. 2007). NRTI-mitokondrietoksicitetens rolle for neonatale og udviklende hjerter og andre væv er blevet behandlet både klinisk og videnskabeligt i årenes løb, men dataene er modstridende. Samlet set er bivirkningerne af NRTI’er til fosterets hjerteudvikling dokumenteret eksperimentelt (Bialkowska et al. 2000; Chan et al. 2006; Divi et al. 2007; Gerschenson et al. 2004; Poirier et al. 2003, 2004; Shiramizu et al. 2003).
Som nævnt tidligere er patogenesen af CM hos HIV/AIDS-patienter ufuldstændigt forstået; flere faktorer kan dog spille en rolle i denne proces (Lewis et al. 2000). Disse faktorer omfatter HIV-1 og de tilsvarende immunologiske hændelser, antiretrovirale terapeutika og comorbiditet som følge af livsstil, co-infektion eller andre processer. Det skal understreges, at den nøjagtige rolle, som AZT (eller andre NRTI’er) spiller i patogenesen af CM i forbindelse med HIV/AIDS, stadig er ufuldstændigt forstået. Ikke desto mindre er klinisk NRTI-mitokondriel toksicitet og CM dokumenteret fra den beslægtede pyrimidin-NRTI, FIAU (Institute of Medicine 1995; Lewis et al. 1994a,b; McKenzie et al. 1995), og et purin (FDDA; 2′-fluoro-2′,3′-dideoxyadenosin) skulle være et rednings-NRTI (Comereski et al. 1993; Ruxrungtham et al. 1996), men de kliniske forsøg blev afbrudt på grund af mitokondrie-bivirkninger. Da de blev anvendt i et klinisk forsøg, opstod katastrofale resultater med lever-, nyre- og hjertesvigt og død. Vi fastslog, at Ki af FIAU-TP var konkurrencedygtig med renset DNA pol-γ (Lewis et al. 1996), og at administration af FIAU til Marmota monax (Eastern woodchuck) nedsatte mtDNA og forårsagede organdysfunktion og intracytoplasmatisk lipiddråbeakkumulering (Lewis et al. 1997; Tennant et al. 1998).
Kliniske beviser støtter CM fra AZT. Et lille antal HIV-positive patienter har udviklet kardiel dysfunktion med NRTI’er, som blev forbedret efter NRTI-afbrydelse (Herskowitz et al. 1992). En homozygot R964C-mutation hos en HIV/AIDS-patient, der blev behandlet med NRTI’er, var direkte relateret til mælkesyregigt og nedsat DNA pol-γ-aktivitet (Lewis et al. 2007; Yamanaka et al. 2007). Den rolle, som AZT-mitokondrietoksicitet spiller for CM hos børn, der behandles med NRTI’er, er genstand for eksperimentel og klinisk opmærksomhed (Domanski et al. 1995; Foster og Lyall 2007; Lipshultz et al. 2002; Olivero et al. 1997), hvor ddI synes at være toksisk (Saitoh et al. 2007), og mitokondrietoksicitet fra NRTI’er er ved at blive et problem (Blanche et al. 2006; Lopriore et al. 2007). På et terapeutisk grundlag synes det rimeligt at afbryde AZT-behandlingen i 1 måned hos de patienter, der udvikler hjertedysfunktion, mens de modtager stoffet.
Som antydet ovenfor kan nyere NRTI’er nu slutte sig til listen over potentielt kardiotoksiske lægemidler. Abacavir (ABC; (1S,cis)-4–2cyclopentene-1-methanolsulfat) er forbundet med myokardieinfarkt og hjerteinsufficiens (D: A: D. Study Group et al. 2008; Murphy og Costagliola 2008). En sammenhæng mellem ABC-behandling, myokardieinfarkt og CHF blev gjort i Ziagen® New Drug Application (NDA 20-977 og 20-978) så tidligt som (Ziagen 2000), og sammenhængen blev understreget i en WHO-rapport om bivirkninger i (Sanz 2005). Hvis flere kliniske data tyder på ABC-kardiotoksicitet, mangler mekanismen og den naturlige historie fortsat at blive afklaret.