KLINISK Farmamakologi
Virkningsmekanisme
Lopressor er en beta1-selektiv (kardioselektiv) adrenerg receptorblokker. Denne præferentielle virkning er dog ikke absolut, og ved højere plasmakoncentrationer hæmmer Lopressor også beta2-adrenoreceptorer, der hovedsageligt er placeret i bronkial- og karmuskulaturen.
Kliniske farmakologiske undersøgelser har påvist metoprolols beta-blokerende aktivitet, som det fremgår af (1) reduktion af hjertefrekvens og kardialt output i hvile og ved motion, (2) reduktion af systolisk blodtryk ved motion, (3) hæmning af isoproterenol-induceret takykardi og (4) reduktion af refleksiv ortostatisk takykardi.
Hypertension
Mekanismen for de antihypertensive virkninger af betablokkerende midler er ikke fuldt ud belyst. Der er dog blevet foreslået flere mulige mekanismer: (1) kompetitiv antagonisme af katekolaminer på perifere (især kardiale) adrenerge neuronsteder, hvilket fører til nedsat cardiac output; (2) en central virkning, der fører til reduceret sympatisk outflow til periferien; og (3) undertrykkelse af reninaktivitet.
Angina pectoris
Gennem blokering af katekolamininducerede stigninger i hjertefrekvensen, i hastigheden og omfanget af myokardkontraktion og i blodtrykket reducerer Lopressor hjertets iltbehov ved ethvert givet anstrengelsesniveau, hvilket gør det nyttigt i langtidsbehandling af angina pectoris.
Myokardieinfarkt
Den præcise virkningsmekanisme for Lopressor hos patienter med formodet eller sikker myokardieinfarkt kendes ikke.
Farmakodynamik
Relativ beta1-selektivitet er påvist ved følgende: (1) Hos raske forsøgspersoner er Lopressor ikke i stand til at vende de beta2-medierede vasodilaterende virkninger af epinephrin. Dette står i kontrast til virkningen af ikke-selektive (beta1 plus beta2) betablokkere, som fuldstændig vender de vasodilaterende virkninger af epinephrin. (2) Hos astmatiske patienter reducerer Lopressor FEV1 og FVC betydeligt mindre end en ikke-selektiv betabloker, propranolol, ved tilsvarende beta1-receptorblokerende doser.
Lopressor har ingen iboende sympathomimetisk aktivitet, og membranstabiliserende aktivitet kan kun påvises ved doser, der er meget større end dem, der er nødvendige for betablokade. Dyre- og menneskeforsøg tyder på, at Lopressor sænker sinusfrekvensen og nedsætter AV-knudens ledning.
Når lægemidlet blev infunderet over en 10-minutters periode hos normale frivillige, blev der opnået maksimal betablokade efter ca. 20 minutter. Der opnås tilsvarende maksimal betablokkerende effekt med orale og intravenøse doser i forholdet ca. 2,5:1. Der er en lineær sammenhæng mellem logaritmen af plasmaniveauer og reduktion af træningshjertefrekvens.
I flere undersøgelser af patienter med akut myokardieinfarkt forårsagede intravenøs efterfulgt af oral indgift af Lopressor en reduktion af hjertefrekvens, systolisk blodtryk og cardiac output. Slagvolumen, diastolisk blodtryk og pulmonalarteriens endediastoliske tryk forblev uændret.
Farmakokinetik
Absorption
Den estimerede orale biotilgængelighed af metoprolol med øjeblikkelig frigivelse er ca. 50 % på grund af præsystemisk metabolisme, som er mættelig, hvilket fører til en ikke-proportionel stigning i eksponeringen med øget dosis.
Distribution
Metoprolol er ekstensivt distribueret med et rapporteret distributionsvolumen på 3,2 til 5,6 L/kg. Ca. 10 % af metoprolol i plasma er bundet til serumalbumin. Metoprolol er kendt for at krydse placenta og findes i modermælk. Metoprolol er også kendt for at krydse blod-hjernebarrieren efter oral indgift, og der er rapporteret CSF-koncentrationer tæt på den koncentration, der er observeret i plasma. Metoprolol er ikke et signifikant P-glykoproteinsubstrat.
Metabolisme
Lopressor metaboliseres primært af CYP2D6. Metoprolol er en racemisk blanding af R- og S-enantiomerer, og når det administreres oralt, udviser det stereoselektiv metabolisme, der er afhængig af oxidationsfenotypen. CYP2D6 er fraværende (dårlige metabolisatorer) hos ca. 8 % af kaukasiere og ca. 2 % af de fleste andre befolkningsgrupper. Dårlige CYP2D6-metabolisatorer udviser flere gange højere plasmakoncentrationer af Lopressor end omfattende metabolisatorer med normal CYP2D6-aktivitet, hvorved Lopressors kardioselektivitet mindskes.
Eliminering
Eliminering af Lopressor sker hovedsageligt ved biotransformation i leveren. Den gennemsnitlige eliminationshalveringstid for metoprolol er 3 til 4 timer; hos dårlige CYP2D6-metaboliserende personer kan halveringstiden være 7 til 9 timer. Ca. 95 % af dosis kan genfindes i urinen. Hos de fleste personer (omfattende metabolisatorer) udskilles mindre end 10 % af en intravenøs dosis som uændret lægemiddel i urinen. Hos dårlige metabolisere kan op til 30 % eller 40 % af henholdsvis orale eller intravenøse doser udskilles uændret; resten udskilles af nyrerne som metabolitter, der tilsyneladende ikke har nogen betablokkerende aktivitet. Den renale clearance af stereoisomerer udviser ikke stereoselektivitet i den renale udskillelse.
Særlige populationer
Geriatriske patienter
Den geriatriske population kan vise lidt højere plasmakoncentrationer af metoprololol som et kombineret resultat af en nedsat metabolisme af lægemidlet hos den ældre befolkning og en nedsat hepatisk blodgennemstrømning. Denne stigning er dog ikke klinisk signifikant eller terapeutisk relevant.
Renal svækkelse
Den systemiske tilgængelighed og halveringstiden for Lopressor hos patienter med nyresvigt adskiller sig ikke i klinisk signifikant grad fra dem hos normale personer. Derfor er det normalt ikke nødvendigt at reducere dosis hos patienter med kronisk nyresvigt.
Hepatisk svækkelse
Da lægemidlet primært elimineres ved hepatisk metabolisme, kan leversvækkelse påvirke metoprolols farmakokinetik. Eliminationshalveringstiden for metoprolol er betydeligt forlænget, afhængigt af sværhedsgrad (op til 7,2 timer).
Kliniske undersøgelser
Hypertension
I kontrollerede kliniske undersøgelser har Lopressor vist sig at være et effektivt antihypertensivt middel, når det anvendes alene eller som sideløbende behandling med diuretika af thiazidtypen, i orale doser på 100450 mg dagligt. I kontrollerede, sammenlignende, kliniske undersøgelser har Lopressor vist sig at være et lige så effektivt antihypertensivt middel som propranolol, methyldopa og diuretika af thiazidtypen, at være lige effektivt i liggende og stående stilling.
Angina Pectoris
I kontrollerede kliniske forsøg har Lopressor, administreret oralt to eller fire gange dagligt, vist sig at være et effektivt antiangina middel, der reducerer antallet af angina pectoris-anfald og øger motionstolerancen. Den orale dosis, der blev anvendt i disse undersøgelser, varierede fra 100-400 mg dagligt. Et kontrolleret, sammenlignende, klinisk forsøg viste, at Lopressor ikke kunne skelnes fra propranolol i behandlingen af angina pectoris.
Myokardieinfarkt
I en stor (1.395 randomiserede patienter), dobbeltblind, placebokontrolleret klinisk undersøgelse blev det vist, at Lopressor reducerede 3-måneders mortaliteten med 36 % hos patienter med formodet eller sikkert myokardieinfarkt.
Patienterne blev randomiseret og behandlet så hurtigt som muligt efter deres ankomst til hospitalet, når deres kliniske tilstand havde stabiliseret sig, og deres hæmodynamiske status var blevet nøje vurderet. Forsøgspersoner var ikke valgbare, hvis de havde hypotension, bradykardi, perifere tegn på chok og/eller mere end minimale basale rallinger som tegn på kongestiv hjertesvigt. Den indledende behandling bestod af intravenøs efterfulgt af oral indgift af Lopressor eller placebo, givet på en koronarafdeling eller en tilsvarende afdeling. Den orale vedligeholdelsesbehandling med Lopressor eller placebo blev derefter fortsat i 3 måneder. Efter denne dobbeltblindede periode fik alle patienter Lopressor og blev fulgt op til 1 år.
Medianforsinkelsen fra symptomdebut til behandlingsstart var 8 timer i både Lopressor- og placebobehandlingsgruppen. Blandt patienter, der blev behandlet med Lopressor, var der sammenlignelige reduktioner i 3-måneders dødelighed for dem, der blev behandlet tidligt (<8 timer), og dem, hos hvem behandlingen blev påbegyndt senere. Signifikante reduktioner i forekomsten af ventrikelflimmer og i brystsmerter efter indledende intravenøs behandling blev også observeret med Lopressor og var uafhængige af intervallet mellem symptomdebut og behandlingsstart.
I denne undersøgelse modtog patienter, der blev behandlet med metoprolol, lægemidlet både meget tidligt (intravenøst) og i løbet af en efterfølgende 3-måneders periode, mens placebo-patienter ikke modtog nogen betablokkere i denne periode. Undersøgelsen var således i stand til at vise en fordel ved den samlede metoprololbehandling, men kan ikke adskille fordelen ved meget tidlig intravenøs behandling fra fordelen ved senere betablokkerebehandling. Da den samlede behandling imidlertid viste en klar gavnlig effekt på overlevelsen uden tegn på en tidlig negativ effekt på overlevelsen, er en acceptabel doseringsregime det præcise regime, der blev anvendt i forsøget. Da den specifikke fordel ved meget tidlig behandling imidlertid stadig mangler at blive defineret, er det også rimeligt at indgive lægemidlet oralt til patienterne på et senere tidspunkt, som det anbefales for visse andre betablokkere.