FARMACOLOGIA CLÍNICA
Mecanismo de Ação
O Lopressor é um bloqueador de receptor adrenérgico beta1-seletivo (cardioseletivo). Este efeito preferencial não é absoluto, porém, e em concentrações plasmáticas mais elevadas, Lopressor também inibe os receptores beta2-adrenorreceptores, localizados principalmente na musculatura brônquica e vascular.
Os estudos farmacológicos clínicos clínicos demonstraram a atividade beta-bloqueante do metoprolol, como demonstrado por (1) redução da freqüência cardíaca e do débito cardíaco em repouso e durante o exercício, (2) redução da pressão arterial sistólica durante o exercício, (3) inibição da taquicardia induzida pelo isoproterenol, e (4) redução da taquicardia ortostática reflexa.
Hipertensão
O mecanismo dos efeitos anti-hipertensivos dos agentes beta-bloqueadores não foi completamente elucidado. No entanto, vários mecanismos possíveis foram propostos: (1) antagonismo competitivo das catecolaminas em sítios periféricos (especialmente cardíacos) de neurônios adrenérgicos, levando a uma diminuição do débito cardíaco; (2) um efeito central levando a uma diminuição do fluxo simpático para a periferia; e (3) supressão da atividade renínica.
Angina Pectoris
Bloqueando aumentos induzidos pela catecolamina na frequência cardíaca, na velocidade e extensão da contração miocárdica, e na pressão arterial, Lopressor reduz a necessidade de oxigênio do coração a qualquer nível de esforço, tornando-o útil no manejo a longo prazo da angina pectoris.
Infarto do miocárdio
Não se conhece o mecanismo preciso de ação de Lopressor em pacientes com suspeita ou infarto do miocárdio definitivo.
Farmacodinâmica
Seletividade beta1 relativa é demonstrada a seguir: (1) Em indivíduos saudáveis, Lopressor é incapaz de reverter os efeitos vasodilatadores da epinefrina mediados pelo beta2. Isto contrasta com o efeito dos bloqueadores beta1 mais beta2 não seletivos, que revertem completamente os efeitos vasodilatadores da epinefrina. (2) Em pacientes asmáticos, Lopressor reduz VEF1 e CVF significativamente menos que um beta bloqueador não-seletivo, propranolol, em doses equivalentes de bloqueio beta1-receptor.
Lopressor não tem atividade simpaticomimética intrínseca, e atividade estabilizadora da membrana é detectável apenas em doses muito maiores do que as necessárias para o beta bloqueador. Experimentos com animais e humanos indicam que Lopressor reduz a taxa sinusal e diminui a condução nodal AV.
Quando a droga foi infundida em um período de 10 minutos, em voluntários normais, o bloqueio beta máximo foi alcançado em aproximadamente 20 minutos. O efeito beta-bloqueio máximo equivalente é alcançado com doses orais e intravenosas na proporção de aproximadamente 2,5:1. Há uma relação linear entre o log dos níveis plasmáticos e a redução da freqüência cardíaca de exercício.
Em vários estudos de pacientes com infarto agudo do miocárdio, o intravenoso seguido pela administração oral de Lopressor causou uma redução na freqüência cardíaca, pressão arterial sistólica e débito cardíaco. O volume do derrame, pressão arterial diastólica e pressão diastólica final da artéria pulmonar permaneceram inalterados.
Farmacocinética
Absorção
A biodisponibilidade oral estimada do metoprolol de liberação imediata é de cerca de 50% devido ao metabolismo pré-sistêmico que é saturável levando a um aumento não proporcional da exposição com o aumento da dose.
Distribuição
O metoprolol é extensivamente distribuído com um volume de distribuição relatado de 3,2 a 5,6 L/kg. Cerca de 10% do metoprolol no plasma é ligado à albumina sérica. O metoprolol é conhecido por atravessar a placenta e é encontrado no leite materno. Sabe-se também que o metoprolol atravessa a barreira hemato-encefálica após a administração oral e as concentrações do LCR próximas das observadas no plasma foram relatadas. O Metoprolol não é um substrato significativo de P-glycoprotein.
Metabolismo
Lopressor é metabolizado principalmente pelo CYP2D6. O Metoprolol é uma mistura racémica de R- e S- enantiómeros, e quando administrado oralmente, apresenta um metabolismo estereo selectivo que depende do fenótipo de oxidação. O CYP2D6 está ausente (metabolizadores pobres) em cerca de 8% dos caucasianos e cerca de 2% da maioria das outras populações. Metabolizadores pobres de CYP2D6 exibem várias vezes mais concentrações plasmáticas de Lopressor que metabolizadores extensivos com atividade normal de CYP2D6, diminuindo assim a cardioselectividade de Lopressor.
Eliminação
Eliminação de Lopressor é principalmente por biotransformação no fígado. A semi-vida média de eliminação do metoprolol é de 3 a 4 horas; em metabolizadores pobres de CYP2D6 a semi-vida pode ser de 7 a 9 horas. Aproximadamente 95% da dose pode ser recuperada na urina. Na maioria dos sujeitos (metabolizadores extensivos), menos de 10% de uma dose intravenosa são excretados como droga inalterada na urina. Em metabolizadores pobres, até 30% ou 40% das doses orais ou intravenosas, respectivamente, podem ser excretadas inalteradas; o resto é excretado pelos rins como metabólitos que parecem não ter atividade beta bloqueadora. A depuração renal dos isômeros estereos não apresenta estereosseletividade na excreção renal.
Populações especiais
Pacientes geriátricos
A população geriátrica pode apresentar concentrações plasmáticas ligeiramente maiores de metoprolol como resultado combinado de uma diminuição do metabolismo da droga na população idosa e uma diminuição do fluxo sanguíneo hepático. Entretanto, este aumento não é clinicamente significativo ou terapêutico.
Impotência renal
A disponibilidade sistêmica e meia-vida do Lopressor em pacientes com insuficiência renal não diferem em grau clinicamente significativo daqueles em indivíduos normais. Consequentemente, nenhuma redução na dosagem é geralmente necessária em pacientes com insuficiência renal crônica.
Imparidade hepática
Como a droga é eliminada principalmente pelo metabolismo hepático, o comprometimento hepático pode impactar a farmacocinética do metoprolol. A meia-vida de eliminação do metoprolol é consideravelmente prolongada, dependendo da gravidade (até 7,2 h).
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Estudos Clínicos
Hipertensão
Em estudos clínicos controlados, Lopressor tem demonstrado ser um agente anti-hipertensivo eficaz quando usado sozinho ou como terapia concomitante com diuréticos do tipo tiazida, em doses orais de 100450 mg diários. Em estudos clínicos controlados e comparativos, Lopressor demonstrou ser um agente anti-hipertensivo tão eficaz quanto propranolol, metildopa e diuréticos do tipo tiazida, para ser igualmente eficaz em posições supinas e de pé.
Angina Pectoris
Em estudos clínicos controlados, Lopressor, administrado oralmente duas ou quatro vezes ao dia, demonstrou ser um agente antianginal eficaz, reduzindo o número de ataques de angina e aumentando a tolerância ao exercício. A dosagem oral utilizada nestes estudos variou entre 100-400 mg diários. Um ensaio clínico controlado e comparativo mostrou que Lopressor era indistinguível do propranolol no tratamento de angina de peito.
Infarto do miocárdio
Em um estudo clínico grande (1.395 pacientes aleatorizados), duplo-cego e placebo-controlado, Lopressor demonstrou reduzir a mortalidade em 3 meses em 36% em pacientes com suspeita ou infarto do miocárdio definitivo.
Os pacientes foram randomizados e tratados o mais rápido possível após sua chegada ao hospital, uma vez que sua condição clínica se estabilizou e seu estado hemodinâmico foi cuidadosamente avaliado. Os sujeitos não eram elegíveis se tivessem hipotensão, bradicardia, sinais periféricos de choque e/ou mais do que o mínimo de rales basais como sinais de insuficiência cardíaca congestiva. O tratamento inicial consistiu de intravenoso seguido de administração oral de Lopressor ou placebo, administrado em um tratamento coronariano ou unidade comparável. A terapia de manutenção oral com Lopressor ou placebo foi então continuada por 3 meses. Após este período duplo-cego, todos os pacientes receberam Lopressor e seguiram até 1 ano.
O atraso médio desde o início dos sintomas até o início da terapia foi de 8 horas, tanto no grupo Lopressor como no placebo. Entre os pacientes tratados com Lopressor, houve reduções comparáveis na mortalidade em 3 meses para aqueles tratados precocemente (<8 horas) e para aqueles em que o tratamento foi iniciado mais tarde. Reduções significativas na incidência de fibrilação ventricular e na dor torácica após terapia intravenosa inicial também foram observadas com Lopressor e foram independentes do intervalo entre o início dos sintomas e o início da terapia.
Neste estudo, pacientes tratados com metoprolol receberam o medicamento tanto muito cedo (intravenoso) quanto durante um período subseqüente de 3 meses, enquanto pacientes com placebo não receberam tratamento com beta-bloqueador durante esse período. Assim, o estudo foi capaz de mostrar um benefício do regime geral do metoprolol, mas não pode separar o benefício do tratamento intravenoso muito precoce do benefício da terapia posterior com beta-bloqueador. No entanto, como o regime geral mostrou um claro efeito benéfico na sobrevivência sem evidência de um efeito adverso precoce na sobrevivência, um regime de dosagem aceitável é o regime preciso usado no ensaio. No entanto, como o benefício específico do tratamento muito precoce ainda não foi definido, também é razoável administrar o medicamento oralmente aos pacientes num momento posterior, como é recomendado para certos outros bloqueadores beta.